Discutir la función de los estudios controlados
Identificar el impacto de la investigaciónen el cambio y desarrollo de los protocolos
Llega a la escena de un varón de 45 años de edad en un paro cardiaco. Acababa de comprar una caminadora para ponerse en forma y estaba comenzando a ejercitarse cuando se quejó de dolor opresivo en el pecho, posteriormente se colapsó. Su hijo de 20 años fue testigo y llamó al 9-1-1. El hijo estaba capacitado para realizar RCP sólo con las manos.
Usted encuentra al paciente sin pulso y apnéico. La segunda unidad llega al mismo tiempo y comienzan la RCP con compresiones inmediatas. Su compañero aplica los parches del monitor mientras las compresiones están en curso. Al ver que se acerca a la finalización de su primer ciclo de compresiones, prende su monitor. Rápidamente analiza el ritmo, determina que el paciente está en fibrilación ventricular (FV) gruesa y realiza una descarga. Otro Paramédico inmediatamente reanuda las compresiones sin comprobar el pulso. Su tiempo total sin dar compresiones fue de cinco segundos.
Cuando se establece una vía intraósea (IO), se consideran los pasos siguientes, y usted recuerda una discusión que su departamento tuvo recientemente sobre la eficacia de los agentes antiarrítmicos.
Los medicamentos han sido durante mucho tiempo uno de los pilares del tratamiento del paro cardíaco.1 Algunos medicamentos han sido desestimados o eliminados basándose en estudios2,3, otros debido a la falta de disponibilidad4, y desde entonces el uso rutinario de fármacos, - especialmente de la epinefrina- está siendo cuestionada.5,6 Pero… ¿Qué dice la literatura sobre el uso de agentes antiarrítmicos en paro cardiaco?
Aunque ha habido varios medicamentos antiarrítmicos diferentes que se han utilizado y dejado de utilizar a lo largo de los años (bretilio, por ejemplo), la lidocaína y la amiodarona son los más comúnmente utilizados hoy en día. Existen varios estudios que nos pueden ayudar a entender la base de evidencia para estos agentes
Documento # 1: Amiodarona en la reanimación del paro cardiaco extrahospitalario con fibrilación ventricular (FV)7
El primero de los ensayos bien realizados sobre este tema, fue el ensayo ARREST, un ensayo clínico aleatorio (ECA) doble ciego, controlado con placebo en un solo centro (Seattle / King County, WA), que comparó la amiodarona con el placebo en un paro cardíaco extrahospitalario no traumático con FV refractaria. Los datos fueron recolectados entre noviembre de 1994 y febrero de 1997. Este fue un estudio patrocinado por el fabricante, y el autor era parte de Wyeth-Ayerst, el fabricante de amiodarona.
Este estudio fue impulsado para detectar sólo la diferencia en la supervivencia en la admisión hospitalaria, no la recuperación neurológica. Para demostrar esto, los autores determinaron incluir a 500 pacientes, para que tuvieran peso suficiente y poder detectar una diferencia del 30% en la supervivencia al ingreso hospitalario, entre los que recibieron amiodarona y placebo. Esa es una gran diferencia. Si asumieran una diferencia menor, requerirían incluir más pacientes.
El sistema atendió 3,954 eventos de parada cardíaca antes de incluir a los 500 necesarios. Esto demuestra por qué es tan difícil para los estudios de un solo centro identificar la supervivencia neurológica.
El protocolo del estudio consistió en dar una única droga una vez. Los paramédicos administraron una jeringa no marcada que contenía 300 mg de amiodarona o un volumen similar de placebo después de tres desfibrilaciones. Los choques secuenciales eran el enfoque estándar para la desfibrilación inicial en ese momento.
La supervivencia a la admisión hospitalaria fue mejor con amiodarona que con placebo (44% frente a 34%, p = 0,03). El odds ratio ajustado (OR) para la admisión con amiodarona fue de 1,6 (95% intervalo de confianza 1,1-2,4, p = 0,02). Los autores calcularon que tendrían que tratar a 10 pacientes con amiodarona para lograr una admisión hospitalaria. Este número necesario para tratar (NNT) de 10 es un muy buen valor; Por desgracia, para el resultado - la supervivencia a la admisión hospitalaria - no tuvo ningún valor para el paciente. Estos autores también evaluaron los grupos en términos de supervivencia al alta hospitalaria, pero no encontraron diferencias significativas (13,4% con amiodarona vs. 13,2% con placebo). El estudio no fue impulsado para detectar este resultado, así que no debemos leer demasiado en este hallazgo. Tampoco hubo diferencias en la tasa de descarga en ninguno de los subgrupos evaluados.
Este estudio fue bien hecho y proporcionó pruebas convincentes de que la amiodarona fue superior al placebo para la supervivencia a la admisión. Desafortunadamente no hubo diferencias en la supervivencia al egreso, el resultado que más repecute en los pacientes.
Papel # 2: Amiodarona en comparación con la lidocaína para la Fibrilación Ventricular persistente a las descargas 8
Este fue el ensayo ALIVE, un estudio bien hecho, doble ciego aleatorizado, realizado en el sistema de emergencias de Toronto entre noviembre de 1995 y abril de 2001. Se seleccionaron 347 pacientes adultos consecutivos con parada cardiaca no traumática extrahospitalaria en FV/taquicardia ventricular sin pulso (TVSP) que persistían en un ritmo desfibrilable después de cuatro descargas y haber administrado adrenalina. Los pacientes también fueron incluidos si estaban inicialmente en FV/TVSP, que fuera convertido, pero que presentaron FV/TVSP recurrente. Este ensayo también fue patrocinado por Wyeth-Ayerst.
Al igual que el ensayo ARREST, el resultado primario fue la supervivencia a la admisión hospitalaria. Los autores escogieron este resultado porque no creían que pudieran realizar un estudio lo suficientemente grande y con suficiente poder estadístico como para detectar las posibles pequeñas diferencias en la supervivencia más significativa.
Encontraron que la admisión con amiodarona fue notablemente mejor que con lidocaína: 22,8% frente a 12% con un OR de 2,17 (IC del 95%: 1,21-3,83, p = 0,009). Aunque no es un resultado primario, examinaron la supervivencia al alta con un puntaje de Rankin modificado de 3 o menos (0-3 es considerado neurológicamente intacto); Sin encontrar diferencias significativas entre amiodarona y lidocaína: 5% vs. 3%, p = 0,34. Una vez más, debemos interpretar esto con cautela, ya que este estudio no fue generado para determinar esta diferencia. Tampoco hubo diferencias en los eventos adversos entre los agentes.
Este fue un estudio bien diseñado que mostró que la amiodarona mejora la supervivencia a la admisión hospitalaria sobre la lidocaína. Sin embargo, hubo algunas limitaciones significativas en el estudio. La más importante, el resultado no es lo que nos interesa particularmente. Si bien es bueno tener más pacientes que llegan vivos a la admisión, queremos ver la supervivencia significativa en el egreso. Desafortunadamente este estudio no mostró ningún beneficio en esto que sería lo más importante.
Este estudio tiene ahora más de 14 años y mucho ha cambiado en la forma en que abordamos el paro cardiaco. Por ejemplo, ya no recomendamos tres descargas consecutivas. En la actualidad, instruimos a los médicos a prestar mucha atención en brindar CPR de alta calidad, pero esto no era un enfoque cuando se realizó este estudio.
Estos dos estudios (ALIVE y ARREST) proporcionaron suficiente evidencia sobre el beneficio de la amiodarona lo que generalizó su uso en el paro cardiaco. Lo que se necesitaba, sin embargo, era un estudio que comparara la amiodarona y lidocaína con placebo en relación con la supervivencia neurológicamente intacta. Afortunadamente, ese estudio fue publicado recientemente.
Documento # 3: Amiodarona, lidocaína o placebo en el paro cardiaco fuera del hospital9
El Dr. Peter Kudenchuk fue el autor principal de este gran estudio federal financiado a través del Consorcio de Resultados de Resucitación (ROC). Este consorcio incluye 55 agencias de EMS en los Estados Unidos y Canadá. El ensayo se llevó a cabo entre 2012-2015 simultáneamente con otro ensayo que comparó la RCP continua versus la de interrupción-compresión (y no encontró diferencias entre los enfoques) .10 Fue un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego comparando amiodarona, lidocaína y placebo. Dado que este ensayo se hizo muy recientemente, los proveedores estaban utilizando las actuales directrices de la AHA. Este ensayo también informó sobre métricas de compresión, incluyendo tasa, profundidad, interrupciones y fracciones de compresión.
Se incluyeron pacientes adultos con paro cardíaco no traumático que tenían un ritmo inicial de FV / TVSP que todavía estaba presente después de uno o más choques. Su resultado primario fue la supervivencia al alta hospitalaria. Para lograr una potencia suficiente para detectar una diferencia en este resultado, necesitaban inscribir a 3.000 pacientes.
El hallazgo principal fue que no había ninguna ventaja global con lidocaína o amiodarona en comparación con placebo o con lidocaína vs. amiodarona en términos de supervivencia al alta hospitalaria o supervivencia neurológicamente intacta.
Sin embargo, hubo algunas diferencias en los resultados secundarios. Ni lidocaína ni amiodarona presentaron tasas de admisión más altas que el placebo. La lidocaína (pero no la amiodarona) tuvo un mayor retorno de la circulación espontánea (RCE) que el placebo. Se realizó un análisis de subgrupos basado en si el paro fue presenciado, y los pacientes en este grupo testigo tuvieron mejor supervivencia para el alta con amiodarona o lidocaína que con placebo, pero no hubo diferencias significativas entre los dos agentes. Además hubo más bradicardia que necesitó estimulación en el grupo amiodarona que en el grupo con lidocaína o placebo.
Este ensayo puede, a primera vista, parecer que tiene diferentes resultados a los dos primeros ensayos, los cuales mostraron una ventaja al usar amiodarona. Resulta, sin embargo, que no están en desacuerdo. Los tres encontraron una ventaja para la amiodarona en la supervivencia al ingreso hospitalario. También coinciden en que no hubo mejoría en la supervivencia al alta hospitalaria. Aunque los dos primeros ensayos no fueron impulsados para detectar este resultado, y este estudio fué más amplio. A menudo, los ensayos pequeños pueden encontrarán resultados impresionantes, y los ensayos más grandes podrían ver estas mejoras desaparecer. Este ensayo también se llevó a cabo en un momento en que se hacía hincapié en las compresiones mínimamente interrumpidas de alta calidad. La fracción de compresión en todos los brazos de este estudio promedió 83%, lo cual es probablemente mucho mejor que en los primeros estudios, aunque no fue posible medir esto en los ensayos anteriores. Quizás la RCP de mayor calidad redujo los efectos potenciales de los fármacos y la RCP de mala calidad podría haber producido un efecto más notable con antiarrítmicos.
En general, este ensayo es la mejor evidencia hasta la fecha sobre la efectividad de los antiarrítmicos en el paro cardiaco y resulta poco probable que veamos un mejor estudio que este, teniendo en cuenta el gasto involucrado.
¿Entonces qué sabemos?
Sabemos que, sobre la base de esta investigación;
Hemos visto que la amiodarona y la lidocaína favorecen la supervivencia a la admisión hospitalaria pero no al egreso o la supervivencia intacta neurológicamente. Tenemos algunas pruebas de un pequeño ensayo que la amiodarona es mejor que la lidocaína, pero esto no se confirmó en un ensayo mucho más amplio. En un subgrupo de pacientes con paro presenciado, tanto la amiodarona como la lidocaína mejoraron la supervivencia hasta el alta, pero ninguno fue mejor que el otro. Tampoco hubo diferencias en la efectividad en el paro sin testigos. También hay una variable indirecta, simplemente una sugerencia, que cuanto más tiempo de paro, más eficaces pueden ser los agentes.
Dado lo que sabemos, ¿qué debemos hacer de manera diferente?
Sabemos que no hay, por decir lo menos, una fuerte evidencia de que cualquier agente antiarrítmico mejora la supervivencia de manera significativa. Teniendo esto en cuenta, para una agencia que tiene recursos limitados y se enfrenta con la opción de comprar más amiodarona o lidocaína en lugar de gastar ese dinero en, por ejemplo, capacitación en RCP o DEA´s, la elección es clara: DETENER el uso de estos medicamentos e invertir el dinero en cosas que sabes que importan más.
Sin embargo, si su sistema tiene el presupuesto para comprar medicamentos sin comprometer otros recursos necesarios, probablemente tenga sentido mantener uno de estos agentes disponible. Hay varias razones para esto. En primer lugar, el ensayo prospectivo más grande que hemos mostrado, evidencia una mejora en la supervivencia significativa con cualquiera de estos agentes en los pacientes con paro presenciado. Estos son los pacientes que más probablemente sean salvados. En segundo lugar, FV y TVSP no son las únicas condiciones donde utilizamos estos agentes. Las taquicardias de amplio espectro con pulso y estabilidad hemodinámica siguen beneficiándose de los antiarrítmicos, aunque no hay evidencia clara de que cualquiera de estos agentes sea superior al otro. 11,12
En tercer lugar, hemos visto que, aunque no hay ningún beneficio significativo estadísticamente de supervivencia con cualquiera de estos agentes, hay una tendencia a la mejora con cualquiera de los antiarrítmicos en comparación con placebo. Sí (y esto si no es nada sino hipotético) esta tendencia representa una diferencia real pero pequeña, es posible que el tamaño de la muestra en el estudio de Kudenchuck de 2016 fuera demasiado pequeño para detectarlo con significancia estadística. Incluso una pequeña diferencia del 3% (lo que se observó en este estudio), si estuviera presente, podría representar 1,800 vidas adicionales al año en los Estados Unidos y Canadá, según un reciente cálculo del Dr. Ken Milne.13
Dado que no hay ningún efecto adverso de estos agentes (aparte de un aumento del uso de marcapasos en el grupo de amiodarona), existe una tendencia hacia el beneficio general, probablemente tiene sentido seguir utilizando uno de estos agentes, al menos en paro presenciado.
Los ensayos controlados aleatorios
Un ensayo controlado aleatorio (ECA) es uno en el que las intervenciones que se están estudiando (amiodarona y lidocaína en este caso) se asignan aleatoriamente a pacientes elegibles. La idea detrás de la aleatorización es que todos los demás factores potenciales que afectan el resultado debe ser aproximadamente iguales y la decisión de dar una intervención en lugar de la otra no está influenciada por alguna variable no medida.
Por ejemplo, digamos que estamos evaluando si la insulina mejora los resultados. Podemos mirar a todos los pacientes y dividirlos en dos grupos, los que reciben insulina y los que no, y luego mirar la diferencia en, digamos, la duración hospitalaria de la estancia. Probablemente veríamos que aquellos que recibieron insulina tuvieron estancias hospitalarias más largas que aquellos que no recibieron insulina. Podríamos estar tentados a concluir que la insulina fue responsable de las estancias más largas.
El problema con esto, por supuesto, es la clara posibilidad de que el grupo que recibió insulina fuera diferente al grupo que no la recibió, de una manera que el estudio no midió lo que debía medir. Por ejemplo, podría ser que el grupo que recibía insulina estuviera más enfermo, tal vez con cetoacidosis diabética (CAD). Sería incorrecto asumir que la insulina causó el peor resultado, porque probablemente hubo otra razón por la que los pacientes recibieron insulina: estaban más enfermos. La insulina, en este ejemplo, es un marcador para una población de pacientes más enfermos que requirió una estancia más larga y no la causa de una estancia más prolongada.
Los controles de aleatorización para esto, toman a todos los pacientes con una condición dada -digamos hiperglucemia- y asignando al azar a cada uno de ellos a aplicar insulina o un placebo, algo que es inofensivo, pero no tiene ningún beneficio terapéutico. La suposición es que la droga es la única cosa diferente entre los dos grupos. Si, como es probable en este escenario, los pacientes que reciben insulina tienen una duración más corta de las estancias, entonces podríamos decir que la insulina fue responsable de esto porque todo lo demás era el mismo entre los grupos.
Aunque todas las variables no aleatorizadas entre los grupos deben ser las mismas, a menudo no lo son, sólo por casualidad. Si tomas dos grupos de personas y los comparas con suficientes variables, encontrarás una diferencia significativa entre los grupos en términos de al menos algunas de esas variables. Para controlar estas diferencias aleatorias en los grupos, los investigadores aplican algunas pruebas estadísticas y luego vuelven a ejecutar sus estadísticas. Estos son típicamente referidos como ajustes. Si, por ejemplo, estamos considerando la mortalidad, los resultados se denominarían la mortalidad ajustada. Es una forma válida de tener en cuenta las diferencias conocidas (pero no planificadas) en dos grupos.
Los ECA a menudo también son doble ciego. Esto significa que ni el paciente ni el proveedor saben si se administra el fármaco del estudio o el placebo. Si cualquiera de los grupos sabía, podría afectar su percepción del beneficio de una manera sesgada.
Resolución de caso
Su paciente permanece en FV a pesar de dos choques, la epinefrina y la RCP de alta calidad, mínimamente interrumpida con una EtCO2 consistentemente elevada de 45. Sabiendo que los pacientes con paro cardíaco presenciados tienen beneficio de supervivencia con los agentes antiarrítmicos, usted administra amiodarona de acuerdo con su protocolo para el paro cardiaco presenciado. Posteriormente usted obtiene RCE e inicia el transporte junto con un dispositivo mecánico de RCP listo, y permanece vigilante ante posible bradicardia que podrían requerir tratamiento.
Referencias
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9. Kudenchuk PJ, Daya M, Dorian P; Resuscitation Outcomes Consortium Investigators. Amiodarone, lidocaine or placebo in out-of-hospital cardiac arrest. N Engl J Med, 2016 Aug 25; 375(8): 802–3.
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13. Milne K. Amiodarone, Lidocaine, Placebo Treatments Compared for Patients with Out-of-Hospital Cardiac Arrest. ACEP Now, www.acepnow.com/article/amiodarone-lidocaine-placebo-treatments-compared-patients-hospital-cardiac-arrest/.
Jeffrey L. Jarvis, MD, MS, EMT-P, FACEP, FABEMS, is EMS medical director for the Williamson County EMS system and Marble Falls Area EMS and an emergency physician at Baylor Scott & White Hospital in Round Rock, TX. He is board-certified in emergency medicine and EMS. He began his career as a paramedic with Williamson County EMS in 1988 and continues to maintain his paramedic license.
Erin Lincoln, MS, NRP, has been in EMS since 2003, when she earned her EMT certification with Rice University EMS. She is currently pursuing her MD as a member of the Texas A&M College of Medicine Class of 2019. She can be reached at etwlincoln@gmail.com or follow on Twitter at @ErinTWL.
Nota: Este artículo apareció originalmente en la edición en inglés de la Revista EMS World y fue traducido por un voluntario. Si usted observa algún error o quiere sugerir un cambio, por favor envíenos un correo a editor@emsworld.com
