11/01/2021
የኮሮና ቫይረስ ዋና ፕሮቲየዝ ኢንዛይምና እና የመድሃኒት ኢላማነቱ
(SARS-CoV-2 main protease as a drug target)
=========================================
ሳርስ ኮሮና ቫይረስ-2 በተባለዉ የኮሮና ቫይረስ ዝርያ የሚመጣዉ ኮቪድ-19 ወረርሽኝ የጠጠረ ክንዱን በዓለም ላይ ማሳረፍ ከጀመረ እነሆ ድፍን አንድ ዓመት ሞላዉ፡፡ በብዙ መንገድ መተላለፍ መቻሉ እና ፍቱን ክትባትም ሆነ መድሃኒት ባለመገኘቱ ምክንያት ከ86 ሚሊዮን በላይ ሰዎች ታመዋል፣ ወደ 1.9 ሚሊዮን የሚጠጉት ደግሞ ህይወታቸዉን አጥተዋል፣ አለም ክፉኛ ጠላት ገጥሟት ባጅቷል፡፡ ያስከተለው ቀውስ የጤና ብቻ አይደለም፣ ዓለም ላይ ታይቶ የማይታወቅ ኢኮኖሚያዊ፣ ፖለቲካዊ እና ማህበራዊ ቀዉስም ጭምር እንጅ!!፡፡
የቫይረሱ ዘረ መል እንዲራባ እና ሙሉ ቫይረስ ሆኖ ሌሎች ህዋሳትን እንዲያጠቃ ከሚያደርጉ ወሳኝ የቫይረሱ አካላት መካከል ዋና ፕሮቲየዝ (main protease) የተሰኘዉ ኢንዛይም የአንበሳዉን ድርሻ ይይዛል፡፡ ይህ ኢንዛይም የቫይረሱ አካላት ተሰርተዉ ካለቁ በኋላ ወደ ንዑስ አካላት እንዲቆራረጡ በማድረግ በሽታ አምጪዉ ሙሉ ቫይረስ (virion) እንዲፈጠር በማድረግ በቫይረሱ የህይወት ዑደት ላይ ከፍተኛ ሚና የሚጫወት ማሽን ነው (ምስል 1) ፡፡ በዚህም ምክንያት ብዙ ሳይንቲስቶች ይህን ወሳኝ ማሽን የሆነ ኢንዛይም የሚገታ መድሃኒት በማፈላለግ ላይ ሲገኙ ብዙ ተስፋ ሰጪ ዉጤቶችም በመመዝገብ ላይ ናቸዉ፡፡
ይህ ኢንዛይም የተመራማሪዎችን ትኩረት የሳበበት ብዙ ምክንያቶች አሉ፡፡ ከእነዚህም ውስጥ
1️⃣ ከዚህ በፊት የተከሰቱ ቫይረሶችን ማለትም ኤች አይ ቪ እና ሄፕታይትስ ሲን ለማከም የዚህን ኢንዛይም ተግባር የሚገቱ መድሃኒቶች ተሰርተዉ ዉጤታማ በመሆናቸዉ
2️⃣ ኢንዛይሙ ከሌሎች ፕሮቲኖች አንፃር ሲታይ የዘረ መል ለዉጥ የማድረግ ታሪኩ በጣም አነስተኛ ስለሆነ፡፡ ለምሳሌ የሳርስ ኮሮናቫይረስ-2 ዋና ፐሮቲየዝ ዘረ መል ከሳርስ ኮሮና ቫይረስ-1 እና መርስ ኮሮና ቫይረስ ተመሳሳይ ኢንዛይሞች ጋር ሲነፃፀር የኢንዘይሙ ገባሪ አካል (active site) መቶ በመቶ በሚባል ደረጃ ተመሳሳይ የዘረ መል ዉቅር (DNA sequence) አለዉ፡፡ ይህ ደግሞ ብዙ በሽታዎችን መግታት የሚችሉ (broad-spectrum) መድሃኒቶችን ለመስራት ያስችላል፡፡
3️⃣ ኢንዛይሙ የተሻሻለ ክወና (enhanced catalytic activity) በማሳየቱ መድሃኒቶች በቀላሉ እንዲያጠቁት ምቹ ሁኔታን ይፈጥራል ተብሎ ይታሰባል፡፡
4️⃣ ከዚህ ኢንዛይም ጋር ተመሳሳይ ተግባር ያላቸዉ ኢንዛይሞች በሰዉ ህዋሳት ዉስጥ ስለሌሉ፤ ለዚህ ኢንዛይም መምቻ ተብለው የሚሰሩ መድሃኒቶች ከኢላማ ዉጪ (off-target) የማጥቃት እድላቸዉ ይቀንሳል፡፡ ይህም ይህን ኢንዛይም ኢላማ አድርገው የሚሰሩ መድኃኒቶች አነስተኛ መርዛማነት (low toxicity) ያላቸዉ መድኃኒቶች እንድሆኑ ያደርጋል፡፡
5️⃣ ከዚህ ባሻገር ኢንዛይሙን የሚመቱ መድሃኒቶች የሚጣበቁበት ቦታ ምቹ የሆነ መዋቅር እና ቅርፅ (structure and shape) ስላለዉ የመድሃኒቶችን ፍቱንነት ከፍ ያደርጋል ተብሎ ይታሰባል (ምስል 2ን ይመልከቱ)፡፡
በአሁኑ ሰዓት የኢንዛይሙን መዋቅር መሰረት ያደረጉ ብዙ የመድሃኒት ምርምሮች በኮምፒዉተር ስሌት፣ በህዋስ ምርመራ (cell culture) እና በክሊኒካዊ ሙከራ (clinical trial) ደረጀ እየተካሄዱ ሲሆን ብዙ ተስፋ የሚሰጡ ዉጤቶች እየታዩ ነዉ፡፡ ለምሳሌ 11u, 11r, 13a, 13b, N3, 11a, 11b (ምስል 3) የሚባሉ አዳዲስ መድሃኒቶች በሙከራ ላይ ይገኛሉ፡፡ በተለይ ለሄፕታይቲስ ሲ እና ለኤች አይ ቪ የሚሰጡ መድሃኒቶች እና ከእፅዋት የሚገኙ ባህላዊ ቅመሞች የዚህን ኢንዛይም ተግባር በማስተጓጎል ደረጃ የተሻሉ መሆናቸው ምናልባትም በቅርብ ቀን በሽታዉን የሚገታ መድሃኒት ሊኖር እንደሚችል አመላካች ነዉ፡፡
ይሁን እንጅ በሙከራ ላይ የሚገኙ ብዙ መድሃኒቶች ያሉበት የመድሃኒት ቅመማ ደረጃ ገና እንጭጭ ነው፡፡ ከዚህ በተጨማሪ በሰዉ ህዋሳት ዉስጥ ምን ያህል ዉጤታማ ሊሆኑ እንደሚችሉ የታወቀ ነገር የለም፡፡ በሌላ በኩል ደግሞ በሌሎች የቫይረሱ ክፍሎች ላይ የሚደረጉ የዘረ መል ለዉጦች የዚህን ኢንዛይም መዋቅር ይብዛም ይነስም መለወጥ መቻላቸዉ ተረጋግጧል፡፡ ስለሆነም እጩ መድሃኒቶች ሲዘጋጁና ምርምሮች ሲካሄዱ ይህን ጉዳይ ታሳቢ ያደረጉ መሆን አለባቸው፡፡ይህን መሰል ምርምሮች ሲደረጉ የተላያዩ የሙያ ዘርፎች ቢካተቱ ጠቀሜታው የላቀ ስለሚሆን ታሳቢ እንዲደረግ አንመክራለን፡፡
--------------------------------------------------------------------------
ተፃፈ፡ በኃይለማርያም ምህረቴ (ከደብረ ማርቆስ የኒቨረሲቲ፣ በቻይና የሳይንስ እና ቴክኖሎጂ ዩኒቨርሲቲ የባዮኬሚስትሪና ሞለኪዩላር ባዮሎጂ የ3ኛ ዲግሪ ተማሪ)
--------------------------------------------------------------------------
ለበለጠ መረጃ
1. Zhang, L., Lin, D., Sun, X., Curth, U., Drosten, C., Sauerhering, L., . . . Hilgenfeld, R. (2020). Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science, 368(6489), 409-412.
2. Mengist, H. M., Fan, X., & Jin, T. (2020). Designing of improved drugs for COVID-19: Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease M pro. Signal Transduction and Targeted Therapy, 5(1), 1-2.
3. Dai, W., Zhang, B., Jiang, X.-M., Su, H., Li, J., Zhao, Y., . . . Liu, F. (2020). Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease. Science, 368(6497), 1331-1335.
4. Ullrich S, Nitsche C. The SARS-CoV-2 main protease as drug target. Bioorg Med Chem Lett. 2020 Sep 1;30(17):127377. doi: 10.1016/j.bmcl.2020.127377. Epub 2020 Jul 2. PMID: 32738988; PMCID: PMC7331567