26/11/2021
Potenziale attività citoprotettiva dell'ozono terapia in SARS-CoV-2/COVID-19
di Gregorio Martínez-Sánchez 1,*ORCID,Adriana Schwartz 2 eVincenzo Di Donna 3
1
Consulente scientifico, libero professionista, 60126 Ancona, Italia
2
Clinica Fiorela Madrid, 28035 Madrid, Spagna
3
Centro Medico Dama Salus, 76125 Trani, Italia
*
Autore a cui indirizzare la corrispondenza.
Antiossidanti 2020 , 9 (5), 389; https://doi.org/10.3390/antiox9050389
Ricevuto: 29 marzo 2020 / Revisione: 1 maggio 2020 / Accettato: 4 maggio 2020 / Pubblicato: 6 maggio 2020
(Questo articolo appartiene al numero speciale Attività antiossidante e citoprotettiva )
Scarica il pdf Sfoglia le cifre Esportazione citazioni
Astratto
(1) Contesto: l'emergere della sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (COVID-19) in Cina alla fine del 2019 ha causato un grande focolaio globale. L'ozono terapia sistemica (OT) potrebbe essere potenzialmente utile nella gestione clinica di diverse complicanze secondarie alla SARS-CoV-2. Il razionale e il meccanismo d'azione sono già stati dimostrati clinicamente in altre infezioni virali e negli studi di ricerca è stato dimostrato che sono altamente efficaci nel ridurre il danno d'organo mediato dall'infiammazione e dallo stress ossidativo. Questa recensione riassume gli studi OT che illustrano il possibile meccanismo d'azione citoprotettivo dell'ozono e dei suoi sottoprodotti fisiologici negli organi bersaglio affetti da SARS-CoV-2. (2) Metodi: questa revisione comprende un totale di 74 articoli originali sottoposti a revisione paritaria. Si concentra principalmente sull'ozono come modulatore delle vie NF-κB/Nrf2 e dell'espressione di IL-6/IL-1β. (3) Risultati: Nei modelli sperimentali e nei pochi studi clinici esistenti, l'omeostasi dell'equilibrio dei radicali liberi e degli antiossidanti da parte di OT era associata a una modulazione dell'equilibrio di NF-κB/Nrf2 e all'espressione di IL-6 e IL-1β. Questi meccanismi molecolari supportano gli effetti citoprotettivi dell'OT contro il danno tissutale presente in molte malattie infiammatorie, comprese le infezioni virali. (4) Conclusioni: il potenziale ruolo citoprotettivo di OT nella gestione del danno d'organo indotto da COVID-19 merita ulteriori ricerche. Sono necessari studi clinici controllati. l'omeostasi dell'equilibrio dei radicali liberi e degli antiossidanti da parte di OT è stata associata a una modulazione dell'equilibrio di NF-κB/Nrf2 e dell'espressione di IL-6 e IL-1β. Questi meccanismi molecolari supportano gli effetti citoprotettivi dell'OT contro il danno tissutale presente in molte malattie infiammatorie, comprese le infezioni virali. (4) Conclusioni: il potenziale ruolo citoprotettivo di OT nella gestione del danno d'organo indotto da COVID-19 merita ulteriori ricerche. Sono necessari studi clinici controllati. l'omeostasi dell'equilibrio dei radicali liberi e degli antiossidanti da parte di OT è stata associata a una modulazione dell'equilibrio di NF-κB/Nrf2 e dell'espressione di IL-6 e IL-1β. Questi meccanismi molecolari supportano gli effetti citoprotettivi dell'OT contro il danno tissutale presente in molte malattie infiammatorie, comprese le infezioni virali. (4) Conclusioni: il potenziale ruolo citoprotettivo di OT nella gestione del danno d'organo indotto da COVID-19 merita ulteriori ricerche. Sono necessari studi clinici controllati.
Parole chiave: ozono terapia 1 ; SARS-CoV-2 ; Percorso Keap1/Nrf2/ARE ; NF-KB ; Nrf2
1. Introduzione
I coronavirus sono importanti patogeni umani e animali. Alla fine del 2019, un nuovo coronavirus è stato identificato come la causa di un gruppo di casi di polmonite a Wuhan (provincia di Hubei in Cina) e ha causato un grande focolaio globale che rappresenta un grave problema di salute pubblica [ 1 ]. Si è diffuso rapidamente, provocando un'epidemia in tutta la Cina, con un aumento dei casi segnalati a livello globale. Nel febbraio 2020, l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha designato la malattia COVID-19, che sta per coronavirus malattia 2019 [ 2]. Il virus che causa il COVID-19 è designato sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2); in precedenza, era indicato come 2019-nCoV. SARS-CoV-2 è strettamente correlato a due coronavirus simili alla sindrome respiratoria acuta grave derivati da pipistrelli, bat-SL-CoVZC45 e bat-SL-CoVZXC21, in particolare BetaCoV/bat/Yunnan/RaTG13/2013 sono simili alla SARS umana -CoV-2 [ 3 ]. È dimostrato di avere una grande diversità genetica e una rapida evoluzione [ 4 ].
SARS-CoV-2 si diffonde per trasmissione da uomo a uomo tramite goccioline respiratorie o contatto diretto e si stima che l'infezione abbia un periodo di incubazione medio di 6,4 giorni e un numero di riproduzione di base di (2,24-3,58) giorni [ 1 ] . Tra i pazienti con polmonite causata da SARS-CoV-2, la febbre era il sintomo più comune, seguito da tosse, malessere e tosse secca nella fase prodromica [ 5 ]. Il coinvolgimento polmonare bilaterale con opacità a vetro smerigliato è stato il reperto più comune dalle immagini di tomografia computerizzata (TC) del torace. Una progressione di questo fenomeno radiografico è stata osservata nelle immagini TC dalle prime fasi dell'insorgenza della malattia [ 6 ].
Al momento non ci sono farmaci antivirali autorizzati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA), dall'Agenzia sp****la per i medicinali e i dispositivi medici (AEMPS) o dall'Agenzia italiana per il farmaco per il trattamento di pazienti con COVID-19 . Per quanto a conoscenza degli autori, finora nessun farmaco antivirale per il trattamento di pazienti con COVID-19 è stato autorizzato in nessun paese del mondo. Questo punto è stato ufficialmente confermato dall'OMS: "Attualmente non sono disponibili vaccini o trattamenti farmaceutici specifici per il COVID-19" [ 7]. Alcuni studi in vitro o in vivo suggeriscono la potenziale attività terapeutica dei composti contro i coronavirus correlati, ma non ci sono dati disponibili da studi osservazionali o studi randomizzati controllati negli esseri umani per supportare la raccomandazione di qualsiasi terapia sperimentale per i pazienti con COVID-19 confermato o sospetto in questo momento .
Remdesivir, un farmaco antivirale sperimentale, è stato segnalato per avere attività in vitro contro SARS-CoV-2 [ 8 ]. Un piccolo numero di pazienti con COVID-19 ha ricevuto Remdesivir per via endovenosa per uso compassionevole al di fuori di un contesto di sperimentazione clinica. In Cina è stato implementato uno studio clinico randomizzato controllato con placebo di Remdesivir per il trattamento di pazienti ospedalizzati con polmonite e COVID-19. L'iniziale promettente studio randomizzato in aperto della combinazione Lopinavir-Ritonavir alla fine non ha mostrato benefici [ 9]. Altri farmaci e protocolli di trattamento che sono stati impiegati negli studi clinici cinesi includono Duranavir, Danoprevir, Cobisistat, Meplazumab umanizzato anti-CD147, Eculizumab, Bevacizumab, Enzima 2 di conversione dell'angiotensina umana ricombinante (rhACE2), cellule NK, cordone ombelicale (UC)- Cellule staminali mesenchimali derivate (MSC), immunoglobuline, regolatori del recettore della sfingosina-1-fosfato Fingolimod, idrossi-clorochina, vitamina C per via endovenosa, vitamina D, IFN beta, glucocorticoidi, autoemoterapia ozonizzata (questo è uno dei tanti altri composti provati senza successo disponibili dati ancora; codice di prova: ChiCTR2000030165, ChiCTR2000030102 e ChiCTR2000030006) e rimedi della medicina tradizionale cinese, ma ad oggi non sono disponibili risultati. Sono in programma studi clinici di altre potenziali terapie per COVID-19 [ 10 ,11 ]. Non è stato trovato alcun farmaco terapeutico specifico [ 12 ].
Mentre la principale via di trasmissione sembra essere quella respiratoria, la SARS-CoV è stata trovata nel tratto intestinale, nei reni e nelle ghiandole sudoripare dei pazienti affetti e quindi può essere escreta e trasmessa tramite feci, urina e sudore. [ 13 ]. L'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) molto probabilmente funge da sito di legame per SARS-CoV-2, il ceppo implicato nell'attuale epidemia di COVID-19 e simile al ceppo SARS-CoV implicato nell'epidemia di SARS del 2002-2003. 14 ]. In questa epidemia, le principali comorbidità nei casi fatali includevano ipertensione, diabete, malattia coronarica, infarto cerebrale e bronchite cronica. La fonte del virus SARS 2002-2003 e la sua patogenesi non sono ancora confermate.
L'ozono (O 3 ) è la forma allotropa triatomica dell'ossigeno, la sua potenza ossidante è la terza dopo fluoro e persolfato ed è superiore all'O 2 [ 15 ]. L'ozono terapia (OT), in ambito medico, utilizza una miscela di gas di O 2 / O 3 , ottenuta dalla modifica dell'ossigeno di grado medico utilizzando un dispositivo generatore di ozono che deve essere somministrato in situ a causa della breve emivita dell'ozono (a 20 °C la concentrazione di O 3 si dimezza entro 40 min, a 30 °C entro 25 min) [ 15 ]. Le concentrazioni cliniche usuali di O 3 vanno da 10 a 60 µg/mL (usando O 2 come veicolo) che, in percentuale, possono variare in una miscela di O3 (0,5–0,05%) e O 2 (95–99,5%) [ 16 ]. Il principale meccanismo di O 2 /O 3 sulla fisiologia umana si adatta al concetto di precondizionamento ossidativo [ 17 ]. Questo concetto è stato ora dimostrato sia a livello proteomico che genomico [ 18 ], in studi in vitro e in studi clinici [ 19 ]. Uno stimolo ossidante calibrato da parte di O 2 /O 3 può modulare il sistema antiossidante endogeno e aiutare nel controllo di diverse condizioni patologiche [ 20 ]. La modulazione di O 2 /O 3nella via Keap1/Nrf2/ARE e la riduzione di IL-6 e IL-1β sono coinvolti nel meccanismo d'azione dell'ozono [ 21 ]. Ciò implica che l'effetto citoprotettivo osservato durante il trattamento con O 2 /O 3 può avere un impatto sulle condizioni cliniche causate da SARS-CoV-2.
Questa recensione è focalizzata sull'effetto citoprotettivo dell'O 2 /O 3 in diversi tessuti, principalmente attraverso la modulazione delle vie NF-κB/Nrf2 e delle citochine IL-6 e IL-1β. Esistono prove precliniche e cliniche a sostegno del potenziale ruolo dell'OT nella prevenzione e nella gestione della citotossicità indotta da diversi farmaci e malattie, comprese le malattie virali [ 21 , 22 , 23 , 24]. Il meccanismo principale è legato alla modulazione dello stress ossidativo e delle citochine proinfiammatorie. I termini di acquisizione delle prove inclusi nella ricerca delle informazioni erano: COVID-19, SARS-CoV-2, SARS, ozono, OT, polmonite virale. Banche dati bibliografiche consultate: MEDLINE/PubMed, SciELO, LILACS, PAHO, EMBASE, ZOTERO ISCO3, WHO International Clinical Trials Registry Platform e NIH. Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti. Il tipo di documenti esaminati è stato pubblicato tra il 1980 e il 2020, in russo o inglese e comprendeva: articoli originali, tesi pubblicate, rapporti clinici, studi clinici in corso e revisioni bibliografiche. I criteri di esclusione erano la mancanza di libero accesso al testo completo a causa di vincoli finanziari e/o studi che presentavano prove scientifiche inadeguate.
2. Potenziali azioni terapeutiche dell'ozono nelle malattie virali
L'ozono può inattivare i virus tramite l'ossidazione diretta dei suoi componenti [ 25 ]. Tuttavia, l'attività viricida in vivo diventa incerta quando i virus si trovano nei fluidi biologici o, peggio ancora, quando sono intracellulari (pneumociti, epatociti, epiteli, linfociti CD4 + , monociti, cellule gliali e neuronali) perché il potente sistema antiossidante della cellula protegge il virus integrità [ 15 ]. Ecco perché è irrazionale utilizzare l'iniezione endovenosa diretta di gas o altri metodi di applicazione dell'ozono non raccomandati [ 16 , 26 ]. OT rappresenta un'utile terapia aggiuntiva e complementare ma né l'ozono, né H 2 O 2 (uno dei principali O 3mediatori) possono raggiungere concentrazioni sufficienti nei tessuti perché la capacità antiossidante del plasma protegge i patogeni liberi e i virus intracellulari sono inaccessibili [ 27 ]. Per esplorare l'efficacia dell'OT nelle malattie virali, Bocci e Paulesu [ 28 ] hanno spiegato la possibilità di come l'ozono possa agire in vivo. I seguenti meccanismi possono avere una certa rilevanza:
Un trattamento ozono terapeutico prolungato appare in grado di indurre un adattamento allo stress ossidativo, quindi un riequilibrio dello stato redox cellulare, processo fondamentale per inibire la replicazione virale. Il meccanismo paradossale attraverso il quale l'ozono (un potente ossidante) può indurre una risposta antiossidante, è attualmente dimostrato non solo a livello proteomico, ma anche genomico. L'ozono applicato a una dose terapeutica modula il fattore nucleare Nrf2 e NF-κB e induce l'omeostasi dell'ambiente antiossidante [ 18 , 29 , 30 , 31 , 32]. Lo stress ossidativo e l'immunità innata hanno un ruolo chiave nelle vie del danno polmonare che controllano la gravità della citotossicità polmonare acuta durante le infezioni virali come la SARS [ 33 ].
L'induzione di citochine antivirali come l'IFN e la modulazione di citochine proinfiammatorie come IL-6, sono state dimostrate dall'ozonizzazione del sangue come l'autoemoterapia maggiore (MAH). Sebbene l'ozono sia un induttore debole, linfociti e monociti reinfusi durante l'autoemoterapia principale (MAH), possono migrare attraverso il sistema linfoide e attivare altre cellule che, nel tempo, porteranno alla stimolazione del sistema immunitario [ 32 , 34]. Questo può rappresentare un processo importante perché è noto che una malattia virale acuta diventa più grave perché il virus è particolarmente virulento, la popolazione virale eterogenea evolve rapidamente e sfugge al controllo immunitario, o perché il sistema immunitario diventa tollerante agli antigeni virali e diventa incapace di contrastare l'infezione. Inoltre, oltre all'induzione di HO-1 [ 18 ], enzima protettivo, si ha anche il rilascio di alcune proteine da shock termico (HSP) come HSP60, HSP70 e HSP90 che hanno anch'esse un'influenza sull'attività viricida. Queste proteine sono potenti attivatori del sistema immunitario innato e sono in grado di indurre il sistema monociti-macrofagi e l'attivazione delle cellule presentanti l'antigene [ 15 , 35]. Le prove mostrano che, durante l'epidemia di COVID-19, il grave deterioramento di alcuni pazienti è stato strettamente correlato a un processo infiammatorio disregolato denominato "tempesta di citochine" [ 36 , 37 ].
L'ossigeno-ozono terapia migliora l'ossigenazione [ 38 , 39 ], soprattutto nei tessuti poco ossigenati [ 40 ]. I pazienti con SARS sono inclini ad avere epatite lieve non specifica [ 41 ], fibrosi polmonare [ 42 ] e insufficienza renale [ 43 ]. L'OT stabilizza il metabolismo epatico e tende a normalizzare i livelli plasmatici di fibrinogeno e protrombina nei pazienti infetti, suggerendo un miglioramento della sintesi proteica epatica [ 15 ]. Esiste un'ampia ricerca che dimostra l'effetto citoprotettivo dell'ozono per prevenire il danno ossidativo a cuore [ 44 , 45 ], fegato [ 46 , 47 ], polmoni [ 48] e tessuti renali [ 49 ]. Gli autori hanno descritto in una recente revisione, l'effetto citoprotettivo dell'ozono per prevenire e persino per trattare i danni indotti dalla chemioterapia nel tessuto cardiaco, epatico, renale e polmonare [ 22 ].
Durante l'ozonizzazione del sangue ex vivo per l'autoemoterapia minore, utilizzando concentrazioni di ozono prossime a 90 µg/mL per mL di sangue, può essere possibile indurre l'ossidazione dei componenti virali liberi, che potrebbero teoricamente rappresentare un vaccino inattivato e immunogenico [ 15 , 50 , 51 ].
Soluzione Salina Ozonizzata (O 3 SS). Questo metodo è stato formalizzato dal Ministero della Salute della Federazione Russa nei primi anni '80 ed è stato ufficialmente implementato negli ospedali di sanità pubblica, in particolare per le specialità di ortopedia, dermatologia, ginecologia e ostetricia [ 16 , 52 ]. Nel 2004 è stato ufficialmente riconosciuto anche in Ucraina. Gli effetti benefici di questa terapia sono supportati da una grande quantità di articoli scientifici e da una forte esperienza clinica. [ 53 ]. Il metodo consiste nel gorgogliare e saturare una soluzione fisiologica (0,9%) con una miscela di ozono-ossigeno a concentrazioni calcolate in base al peso del paziente (compreso tra 1 e 5 µg/kg di peso corporeo). La sua somministrazione richiede circa 20-30 min. A differenza di MAH, l'O3 SS è stato utilizzato come terapia complementare in malattie virali come Epstein Barr, Cytomegalovirus, Papillomavirus, HIV, Herpes zoster, Herpes simplex, ecc. Poiché la soluzione salina è un espansore del plasma, l'O 3 SS rappresenta una maggiore quantità di sangue da trattare rispetto all'AIC e quindi, in teoria, il numero di sessioni potrebbe essere ridotto.
Korolev, BA, Boyarinov, GA e Sokolov, VV [ 54 , 55 ] hanno mostrato che quando un O 3 SS è stato usato durante il bypass cardiopolmonare, le cellule degli organi del paziente usano più glucosio rispetto ai livelli basali. Pertanto, si conclude che gli effetti terapeutici delle soluzioni fisiologiche ozonizzate, sono determinati dalla miscela disciolta di O 2 / O 3 , radicali liberi, perossido di idrogeno e strutture acquose esagonali formate durante il gorgogliamento di soluzioni acquose di NaCl con una miscela di O 2 / O 3 gas.
3. Ozonoterapia come modulatore Redox
Durante un'applicazione sistemica di O 2 /O 3 (principalmente MAH, O 3 SS, insufflazione vaginale e rettale), parte dell'O 3 viene rimossa dagli antiossidanti del mezzo. Un'ulteriore reazione dell'O 3 con le biomolecole genera aldeide (ad es. 4-idrossinonenale (4-HNE)) e perossido (H 2 O 2 e perossidi organici). Questi sottoprodotti della reazione agiscono come messaggeri secondari e inducono ulteriori risposte ormetiche adattative [ 56 , 57 , 58 ]. L'ozono a una dose terapeutica "agisce solo" come modulatore o profarmaco e, inducendo messaggeri secondari, aumenterà le successive risposte adattative [ 21].
Mediatori come 4-HNE e H 2 O 2 sono tra i messaggeri secondari più rilevanti che producono effetti benefici durante le applicazioni mediche, inducono uno stimolo ossidativo graduale, che produce la sintesi di antiossidanti endogeni come SOD, CAT e GPx [ 18 , 59 ]. Questo fatto implica che O 2 /O 3 è una terapia pro-ossidante paradossale che invoca una risposta antiossidante endogena. Inoltre, basse quantità di H 2 O 2 formatesi in conseguenza di O 2 /O 3 hanno un ruolo chiave nel meccanismo molecolare. H 2 O 2è cruciale e un attivatore comune della modulazione delle vie NF-κB e Nrf2 [ 60 , 61 , 62 ]. Inoltre, il 4-HNE invia anche un segnale di stress ossidativo transitorio e i suoi effetti dipendono dalla concentrazione e dall'origine cellulare/tessuto. Questa via può attivare la sintesi di diverse sostanze come: γ-glutamil transferasi, -glutamil transpeptidasi, HSP-70, HO-1, ed enzimi antiossidanti come SOD, GPx, CAT e glucosio-6-fosfato deidrogenasi [ 21 ] . Inoltre, questi effetti pluripotenti del 4-HNE possono essere spiegati dalle sue interazioni concentrazione-dipendenti con le reti di citochine e i complessi sistemi antiossidanti cellulari che mostrano anche specificità cellulari e tissutali [ 59 , 63 ].
I risultati sperimentali hanno dimostrato che l'ozono a dosaggi terapeutici ex vivo o in vivo può attivare Nrf2 [ 20 , 32 ] che comportano una modulazione indiretta (inibizione) della via NF-κB. Inoltre, Nrf2 sopprime l'attività di NF-κB eliminando i ROS, che possono causare l'attivazione di NF-κB tramite l'induzione di proteine antiossidanti, come HO-1 e NQO1. Inoltre, Nrf2 sopprime l'attività di NF-kB attraverso alcune interazioni proteina-proteina e sopprime anche l'espressione genica di una citochina infiammatoria legandosi direttamente al loro promotore genico [ 64 ]. La via NF-κB attiva il rilascio di citochine proinfiammatorie come: TNFα, IFNγ, IL1β, IL6, IL8, nonché di geni proinfiammatori come la cicloossigenasi-2 (COX-2) e l'ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS) [ 65]. È ben noto che la regolazione di entrambe le vie, NF-κB e Nrf2, implicava una diafonia per portare una risposta infiammatoria coordinata [ 66 , 67 ]. La modulazione della risposta infiammatoria dall'ozono era evidente in uno studio clinico l su pazienti con sclerosi multipla (ME) trattati con O 2 / O 3 da insufflazione rettale per 30 giorni [ 19 ]. Prendendo i dati originali di questa scia e ricalcolando i valori in termini di rapporto di fosforilazione di Nrf2 (come espressione di attivazione della via di Nrf2) e IL-1β (come marcato della via di NF-kB) questa modulazione è diventata evidente ( Figura 1 ). Nei pazienti con ME senza trattamento, l'equilibrio Nrf2/NF-κB favorisce il processo infiammatorio e O2 /O 3 ripristina l'equilibrio di quei percorsi.
Antiossidanti 09 00389 g001 550Figura 1. Tasso Nrf2 / IL-1β come biomarker di equilibrio Nrf2 / NFKB percorso attivazione dopo e prima O 2 / O 3 trattamento. Gruppo di controllo, volontari sani; EM, Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente con episodi non esacerbativi della malattia; EM + O3, Pazienti con sclerosi multipla dopo trattamento con O 2 /O 3 mediante insufflazione rettale per 30 giorni (tre volte alla settimana per un mese a 20 μg/mL). I dati sono stati presi e elaborati da Delgado et al., 2017 [ 19 ]. I valori rappresentano la media ± SEM di tre esperimenti indipendenti (* p < 0,05).
Un'analisi individuale della variabile saggiata in questo studio ha mostrato un aumento significativo ( p < 0,05) dei valori di Nrf2 nei pazienti trattati con ozono rispetto al gruppo di controllo (rispettivamente 0,93 vs 0,75 unità di densitometria), che ripristinano i valori significativi sottoregolati di Nrf2 a livello basale nei pazienti ME (0,56 unità densitometriche). L'incremento di Nrf2 è stato in linea con la significativa riduzione del 61% del livello della citochina proinfiammatoria IL-1β nei pazienti trattati con ME rispetto ai livelli basali, anche i livelli di IL-1β in ME rimangono del 94% superiori ai valori nella norma soggetti.
Uno squilibrio tra Nrf2/NF-κB è stato proposto in altre malattie come la neuropatia diabetica [ 68 ] in cui l'ozono ha dimostrato sperimentalmente la sua efficacia equilibrando questa interruzione [ 62 ]. Tendenze simili sono state riscontrate nelle malattie virali, i percorsi NF-kB possono supportare l'infezione da virus dell'influenza A e promuovere la polmonite. Attraverso l'attivazione della segnalazione Nrf2 alcuni farmaci come l'emodina possono aumentare il tasso di sopravvivenza, ridurre l'edema polmonare, il titolo virale polmonare e le citochine infiammatorie e migliorare i cambiamenti istopatologici polmonari [ 69 ]. Inoltre, è stato dimostrato che il virus della malattia emorragica del coniglio (che causa l'epatite fulminante letale nei conigli) ha un meccanismo patologico che coinvolge la repressione della via Nrf2 [ 70 ].
4. Ozonoterapia e Citoprotezione
Gli antiossidanti sono importanti per il mantenimento dell'integrità cellulare e della citoptotezione. Modulando l'equilibrio Nrf2/NF-κB, O 2 /O 3 non solo aumenta il sistema antiossidante endogeno ma modula anche l'espressione di citochine pro-infiammatorie e ha un impatto sulla citoprotezione. Il COVID-19 infetta le vie respiratorie superiori e inferiori e causa una sindrome respiratoria da lieve a molto acuta con conseguente sovraespressione di citochine proinfiammatorie, tra cui l'interleuchina IL-1β e IL-6. L'attivazione dei recettori toll-like da parte dell'RNA SARS Cov-2 porta al rilascio di pro-IL-1β che viene scisso dalla caspasi-1, seguita dall'attivazione infiammatoria e dalla produzione di IL-1β maturo attivo che è un mediatore dell'infiammazione polmonare, febbre e fibrosi [ 71]. Tuttavia, è stato dimostrato che la soppressione ma non l'esaurimento della famiglia pro-infiammatoria dell'IL-1 e dell'IL-6 ha un effetto terapeutico in molte malattie infiammatorie, incluse le infezioni virali, ad esempio, topi privi di espressione di segnalazione dell'IL-1, elevata replicazione virale di coronavirus [ 72 ]. Inoltre, i topi deficienti di IL-6 infettati dal virus dell'influenza hanno mostrato una maggiore letalità, una maggiore perdita di peso corporeo e un maggiore accumulo di fibroblasti e un minor turnover della matrice extracellulare (ECM) nei polmoni rispetto alle loro controparti wild-type [ 73]. L'inflammasoma, un complesso proteico citosolico che media l'elaborazione e la secrezione di citochine pro-infiammatorie, è uno dei primi soccorritori durante l'infezione virale. Le citochine secrete, in seguito all'attivazione dell'inflammasoma, regolano le cellule del sistema immunitario sia innato che adattativo, guidando le successive risposte immunitarie. Pertanto, non soppressivo ma un modulatore di citochine può avere un impatto efficiente nella citotossicità vitale. Un dato rappresentativo sulla sottoregolazione delle citochine IL-1β, IL-6, IL-8 e TNF-α sono mostrati nella Tabella 1 .
Tabella 1. Effetto dell'ozono terapia come modulatore di citochine proinfiammatorie.
Tavolo
L'espressione delle risposte delle citochine ad un segnale precedente è strettamente connessa con l'azione di fattori nucleari. Un esperimento in vitro, condotto su cardiomiociti e fibroblasti cutanei, ha analizzato il ruolo dell'ozono a livello di Nrf2 e NF-κB indotto dalla doxorubicina [ 44 ]. Gli autori hanno analizzato il ruolo individuale delle diverse dosi di ozono in questo modello. Una nuova analisi di questi dati, calcolando il tasso NF-κB/Nrf2, ha mostrato l'evidente downregulation dell'effetto dell'ozono ma non la soppressione ( Figura 2 ). La stessa tendenza è stata osservata anche in colture di fibroblasti cutanei trattati con doxorubicina e O 2 /O 3 .
Antiossidanti 09 00389 g002 550Figure 2. Rate of the fold change values of NF-κB/Nrf2 as index of balance NF-κB/Nrf2 pathway activation with and without O2/O3 treatment. Control, cardiomyocytes culture; Dox, cells plus doxorubicin (100 nM); Dox + O3, cell treated with doxorubicin (100 nM) and ozone 40 μg/mL. Data were taken and proceeded from Simonetti et al., 2019 [44]. Values represented a mean ± S.E.M. of three independent experiments (* p < 0.01).
An analysis of the individual values showed that the restoration of the equilibrium NF-κB/Nrf2 was reached essentially by the preservation of the level of Nrf2 in ozone-treated cells (0.8 vs. 0.9 fold of chance, in control group, respectively), compared with the depleted values of Nrf2 observed in doxorubicin-treated cells (0.5, fold of chance, with respect to control cell culture). This maintenance of Nrf2 levels avoids the 100% increment in NF-κB that takes place during the doxorubicin treatment. The experiment showed that the intervention with ozone, preserve Nrf2 essential facts to avoid and up-regulate NF-κB.
The hormetic response, oxidative preconditioning or the adaptation to the chronic oxidative stress, during OT, has been now demonstrated experimentally [78]. The concept of doses is very remarkable in OT, the administration route and clinical protocols are also important. At higher doses the described effect of ozone could drastically change. High doses of ozone induce the gene transcription of the pro-inflammatory cytokine, its receptor, and inflammatory proteins. At the same time, they invoke a negative regulation of type 1 Interferon and the response to viral infections pathways [79].
Le vie di somministrazione sistemica consigliate sono: O 3 SS, MAH e Ossigenazione-ozonizzazione extracorporea del sangue (EBOO). I protocolli clinici dovrebbero essere conformi alle dosi e alle procedure standard definite nella Dichiarazione di Madrid di OT [ 16]. In Cina sono in corso almeno tre studi clinici che utilizzano l'autoemoterapia principale e sono necessari ulteriori studi clinici per confermare l'efficacia dell'OT come terapia complementare nel trattamento delle malattie da COVID-19. Si tratta di una terapia complementare perché, mentre il paziente infetto viene curato con la medicina allopatica, contemporaneamente il paziente riceverà anche il trattamento complementare proposto. Va notato che, anche se l'ozono non ha alcun effetto sull'infezione virale, la modulazione dimostrata dello stress ossidativo e delle citochine infiammatorie mediante l'ozono terapia potrebbe offrire un effetto clinico rilevante e benefico. Inoltre, un piccolo impatto sui fabbisogni di giorni di degenza, soprattutto nelle unità di terapia intensiva, potrebbe portare a un elevato beneficio nell'attuale situazione critica che molti paesi stanno soffrendo.
5. Conclusioni
L'OT sistemico può essere potenzialmente utile nella SARS-CoV-2. La logica e il meccanismo d'azione sono già stati dimostrati clinicamente con altre infezioni virali e si sono dimostrati altamente efficaci negli studi di ricerca. I meccanismi d'azione coinvolti sono la modulazione della via NF-κB/Nrf2 e l'espressione di IL-6/IL-1β. La modulazione di queste vie da parte di OT ha un impatto nella citoptotezione e nel blocco della replicazione virale. Sono necessari futuri studi clinici per dimostrare l'uso complementare di OT in COVID-19.
Contributi dell'autore
Concettualizzazione, GM-S., AS, VDD; metodologia, GM-S.; software, GM-S.; convalida, GM-S., AS, VDD; analisi formale, GM-S., AS, VDD; indagine, GM-S., AS, VDD; risorse, AS, VD; cura dei dati, GM-S., AS, VDD; scrittura—preparazione della bozza originale, GM-S.; scrittura: revisione e modifica, GM-S., AS, VDD; visualizzazione, GM-S.; supervisione; amministrazione del progetto, GM-S.; acquisizione di fondi, AS, VDD Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.
Finanziamento
Questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti esterni.
Ringraziamenti
A tutti i membri di ISCO3 per il loro contributo. In particolare ai seguenti membri per la loro assistenza nella raccolta dati e per l'invio di: commenti, suggerimenti, imputazioni e correzioni alla formulazione inglese della prima bozza: Carmen Helena Acevedo Herrera, Robert Banner, Ana Gutiérrez Gossweiler, Heinz Konrad, Fadi Sabbah, Roberto Siqueira, Valerie Davis, Kevin Logan e Dario Apuzzo.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.
Abbreviazioni
4-HNE 4-idrossinonenale
ACE2 enzima di conversione dell'angiotensina 2
GATTO catalasi
AEMPS Agenzia Sp****la del Farmaco e Prodotti per la Salute
COX-2 cicloossigenasi-2
CT tomografia computerizzata
ECM matrice extracellulare
EBOO Ossigenazione-ozonizzazione extracorporea del sangue
FDA Food and Drug Administration
GPx glutatione perossidasi
PAS proteine da shock termico
HO-1 eme ossigenasi-1
H 2 O 2 perossido di idrogeno
I L interleukin
MAH mayor autohemotherapy
ME multiple sclerosis
MSCs Derived Mesenchymal Stem Cells
NF-κB nuclear factor kappa B
Nrf2 nuclear factor erythroid 2-related factor
S.E.M. standard error of the mean
O2 oxygen
O3 ozone
OT ozone therapy
O3SS Ozonized Saline Solution
SARS-CoV-2 severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
SOD superoxide dismutase
TLR Toll Like Receptor
TNF-α tumor necrosis factor-alpha
UC Umbilical Cord
WHO world health organization
References
Lai, C.C.; Shih, T.P.; Ko, W.C.; Tang, H.J.; Hsueh, P.R. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): The epidemic and the challenges. Int. J. Antimicrob. Agents 2020, 55, 105924. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
World Health Organization. Director-General’s Remarks at the Media Briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020. Available online: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020 (accessed on 3 March 2020).
Li, X.; Zai, J.; Zhao, Q.; Nie, Q.; Li, Y.; Foley, BT; Chaillon, A. Storia evolutiva, potenziale ospite animale intermedio e analisi tra specie di SARS-CoV-2. J. Med. Virolo. 2020 , 92 , 602–611. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Phan, T. Diversità genetica ed evoluzione di SARS-CoV-2. Infettare. Genet. Evol. 2020 , 81 , 104260. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Habibzadeh, P.; Stoneman, EK The Novel Coronavirus: A Bird's Eye View. Int. J. Occupare. ambiente. Med. 2020 , 11 , 65-71. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Xiong, Y.; Sole, D.; Liu, Y.; Fan, Y.; Zhao, L.; Li, X.; Zhu, W. Caratteristiche TC cliniche e ad alta risoluzione dell'infezione da COVID-19: confronto tra le modifiche iniziali e di follow-up. Indagine Radiolo. 2020 , 55 . [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
CHI. Rispondere alla diffusione nella comunità delle linee guida provvisorie COVID-19 7 marzo 2020. Disponibile online: https://apps.who.int/iris/handle/10665/331421 (consultato il 12 marzo 2020).
Wang, M.; Cao, R.; Zhang, L.; Yang, X.; Liu, J.; Xu, M.; Shi, Z.; Hu, Z.; Zhong, W.; Xiao, G. Remdesivir e la clorochina inibiscono efficacemente in vitro il nuovo coronavirus (2019-nCoV) emerso di recente. Ris. cella 2020 , 30 , 269–271. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Cao, B.; Wang, Y.; Wen, D.; Liu, W.; Wang, J.; Fan, G.; Ruan, L.; Canzone, B.; Cai, Y.; Wei, M.; et al. Una sperimentazione di Lopinavir-Ritonavir negli adulti ricoverati con grave Covid-19. N. inglese J. Med. 2020 . [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Organizzazione mondiale della Sanità. Piattaforma del Registro Internazionale delle Sperimentazioni Cliniche. Disponibile online: http://apps.who.int/trialsearch/ (consultato il 7 marzo 2020).
Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti. Clinical Trials.gov. Disponibile online: https://www.clinicaltrials.gov/ (consultato il 7 marzo 2020).
Deng, MQ; Peng, HJ Caratteristiche e risposte di sanità pubblica all'epidemia di coronavirus 2019 in Cina. J.Clin. Med. 2020 , 9 , 575. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Ding, Y.; Lui, L.; Zhang, Q.; Huang, Z.; Che, X.; Hou, J.; Wang, H.; Shen, H.; Qiu, L.; Li, Z.; et al. Distribuzione organica del coronavirus associato alla sindrome respiratoria acuta grave (SARS) (SARS-CoV) nei pazienti con SARS: implicazioni per la patogenesi e le vie di trasmissione del virus. J. Pathol. 2004 , 203 , 622-630. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Gurwitz, D. Bloccanti del recettore dell'angiotensina come terapie provvisorie per SARS-CoV-2. Sviluppatore di farmaci Ris. 2020 . [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Bocci, V. Ozono. Un nuovo farmaco medico , 2a ed.; Springer: Dordrecht, Paesi Bassi, 2011. [ Google Scholar ]
Schwartz-Tapia, A.; Martínez-Sánchez, G.; Sabah, F.; Alvarado-Guémez, F.; Bazzano-Mastrelli, N.; Bikina, O.; Borroto-Rodrígez, V.; Cakir, R.; Clavo, B.; González-Sánchez, E.; et al. Dichiarazione di Madrid sull'ozono terapia ; ISCO3: Madrid, Spagna, 2015; P. 50. [ Google Scholar ]
Leon, OS; Menendez, S.; Merino, N.; Castillo, R.; Sam, S.; Perez, L.; Cruz, E.; Bocci, V. Precondizionamento ossidativo dell'ozono: una protezione contro i danni cellulari causati dai radicali liberi. mediat. Infiammazione 1998 , 7 , 289-294. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Pecorelli, A.; Bocci, V.; Acquaviva, A.; Belmonte, G.; Gardi, C.; Virgili, F.; Ciccoli, L.; Valacchi, G. NRF2 activation is involved in ozonated human serum upregulation of HO-1 in endothelial cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2013, 267, 30–40. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Delgado-Roche, L.; Riera-Romo, M.; Mesta, F.; Hernandez-Matos, Y.; Barrios, J.M.; Martinez-Sanchez, G.; Al-Dalaien, S.M. Medical ozone promotes Nrf2 phosphorylation reducing oxidative stress and pro-inflammatory cytokines in multiple sclerosis patients. Eur. J. Pharmacol. 2017, 811, 148–154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Galie, M.; Covi, V.; Tabaracci, G.; Malatesta, M. The Role of Nrf2 in the Antioxidant Cellular Response to Medical Ozone Exposure. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4009. [Google Scholar] [CrossRef]
Clavo, B.; Santana-Rodríguez, N.; Llontop, P.; Gutierrez, D.; Suarez, G.; Lopez, L.; Rovira, G.; Martínez-Sánchez, G.; González, E.; Jorge, IJ; et al. L'ozono terapia come coadiuvante nella cura del cancro: sono necessarie ulteriori ricerche? Complemento basato su Evid. Alternativo. Med. eCAM 2018 , 2018 , 7931849. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Clavo, B.; Rodriguez-Esparragon, F.; Rodriguez-Abreu, D.; Martinez-Sanchez, G.; Llontop, P.; Aguiar-Bujanda, D.; Fernandez-Perez, L.; Santana-Rodriguez, N. Modulazione dello stress ossidativo da parte dell'ozono terapia nella prevenzione e nel trattamento della tossicità indotta dalla chemioterapia: revisione e prospettive. Antiossidanti 2019 , 8 , 588. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Peirone, C.; Mestre, VF; Medeiros-Fonseca, B.; Colaco, B.; Pire, MJ; Martin, T.; da Gil Costa, RM; Neuparth, MJ; Medeiros, R.; Bastos, M.; et al. L'ozono terapia previene l'insorgenza della displasia nei topi transgenici HPV16: un'analisi preclinica di efficacia e sicurezza. Biomedicina. Farmacotere. 2018 , 104 , 275-279. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Mawsouf, M.; Tanbouli, T.; Viebahn-Hänsler, R. Ozonoterapia in pazienti con epatite virale C: dieci anni di esperienza. Ozono Sci. ing. 2012 , 34 , 451–458. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Murray, BK; Ohmine, S.; Tomer, DP; Jensen, KJ; Johnson, FB; Kirsi, JJ; Robinson, RA; O'Neill, KL Interruzione del virione da parte di specie reattive dell'ossigeno mediate dall'ozono. J. Virol. Metodi 2008 , 153 , 74-77. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
ISCO3. Vie di applicazione sconsigliate in ozonoterapia. In ISCO3/LEG/00/10 ; ISCO3: Madrid, Spagna, 2017; P. 13. Disponibile online: www.isco3.org (consultato il 7 marzo 2020).
Burgassi, S.; Zanardi, I.; Travagli, V.; Montomoli, E.; Bocci, V. Quanta attività battericida dell'ozono è compromessa dai componenti del plasma? J. Appl. Microbiolo. 2009 , 106 , 1715-1721. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Bocci, V.; Paulesu, L. Studi sugli effetti biologici dell'ozono 1. Induzione dell'interferone gamma sui leucociti umani. Ematologica 1990 , 75 , 510-515. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
Martinez-Sanchez, G. Meccanismi d'azione di O 3 . Percorsi genomici. Ozono Ter. Globo. G. 2019 , 9 , 21-22. [ Google Scholar ]
Martinez-Sanchez, G.; Delgado-Roche, L. Aggiornamento sui meccanismi d'azione dell'ozono attraverso la modificazione delle vie di segnalazione cellulare. Ruolo di Nrf2 e NFkb. Rev. Esp. Ozonoterapia 2017 , 7 , 17-18. [ Google Scholar ]
Bocci, V.; Valacchi, G. Attivazione di Nrf2 come target per implementare trattamenti terapeutici. Davanti. chimica. 2015 , 3 , 4. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Re, L.; Martinez-Sanchez, G.; Bordicchia, M.; Malcangi, G.; Pocognoli, A.; Morales-Segura, M.A.; Rothchild, J.; Rojas, A. Is ozone pre-conditioning effect linked to Nrf2/EpRE activation pathway in vivo? A preliminary result. Eur. J. Pharmacol. 2014, 742, 158–162. [Google Scholar] [CrossRef]
Imai, Y.; Kuba, K.; Neely, G.G.; Yaghubian-Malhami, R.; Perkmann, T.; van Loo, G.; Ermolaeva, M.; Veldhuizen, R.; Leung, Y.H.; Wang, H.; et al. Identification of oxidative stress and Toll-like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung injury. Cell 2008, 133, 235–249. [Google Scholar] [CrossRef]
Rossmann, A.; Mandic, R.; Heinis, J.; Hoffken, H.; Kussner, O.; Kinscherf, R.; Weihe, E.; Bette, M. Intraperitoneal oxidative stress in rabbits with papillomavirus-associated head and neck cancer induces tumoricidal immune response that is adoptively transferable. Clin. Cancer Res. 2014, 20, 4289–4301. [Google Scholar] [CrossRef]
Larini, A.; Bocci, V. Effects of ozone on isolated peripheral blood mononuclear cells. Toxicol. Vitr. 2005, 19, 55–61. [Google Scholar] [CrossRef]
Ye, Q.; Wang, B.; Mao, J. The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID-19. J. Infect. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
Zhang, C.; Wu, Z.; Li, J.W.; Zhao, H.; Wang, G.Q. The cytokine release syndrome (CRS) of severe COVID-19 and Interleukin-6 receptor (IL-6R) antagonist Tocilizumab may be the key to reduce the mortality. Int. J. Antimicrob. Agents 2020, 105954. [Google Scholar] [CrossRef]
Lintas, G.; Liboni, W.; Simonetti, V.; Franzini, M.; Valdenassi, L.; Vaiano, F.; Pandolfi, S.; Molinari, F. Long-term cerebrovascular reactivity mediated by ozone autohemotherapy: A NIRS study. In Terzo Congresso del Gruppo Nazionale di Bioingegneria: 2012; Politecnico di Milano: Rome, Italy, 2012. [Google Scholar]
Zaky, S.; Fouad, E.A.; Kotb, H.I.M. The effect of re**al ozone on the portal vein oxygenation and pharmacokinetics of propranolol in liver cirrhosis (a preliminary human study). Br. J. Clin. Pharmacol. 2011, 71, 411–415. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Clavo, B.; Perez, J.L.; Lopez, L.; Suarez, G.; Lloret, M.; Rodriguez, V.; Macias, D.; Santana, M.; Morera, J.; Fiuza, D.; et al. Effect of ozone therapy on muscle oxygenation. J. Altern. Complement. Med. 2003, 9, 251–256. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Guan, Y.J.; Tang, X.P.; Yin, C.B.; Yi, Z.Q. Study on the damage of liver in patients with SARS. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2004, 16, 267–270. [Google Scholar] [PubMed]
Venkataraman, T.; Frieman, M.B. The role of epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in SARS coronavirus-induced pulmonary fibrosis. Antivir. Res. 2017, 143, 142–150. [Google Scholar] [CrossRef]
Khan, G. A novel coronavirus capable of lethal human infections: An emerging picture. Virol. J. 2013, 10, 66. [Google Scholar] [CrossRef]
Simonetti, V.; Quagliariello, V.; Franzini, M.; Iaffaioli, R.V.; Maurea, N.; Valdenassi, L. Ozone Exerts Cytoprotective and Anti-Inflammatory Effects in Cardiomyocytes and Skin Fibroblasts after Incubation with Doxorubicin. Evid. Based Complement. Altern. Med. 2019, 2019, 2169103. [Google Scholar] [CrossRef]
Delgado-Roche, L.; Hernandez-Matos, Y.; Medina, E.A.; Morejon, D.A.; Gonzalez, M.R.; Martinez-Sanchez, G. Ozone-Oxidative Preconditioning Prevents Doxorubicin-induced Cardiotoxicity in Sprague-Dawley Rats. Sultan Qaboos Univ. Med. J. 2014, 14, e342–e348. [Google Scholar]
Adali, Y.; Eroglu, H.A.; Makav, M.; Guvendi, G.F. Efficacy of Ozone and Selenium Therapy for Alcoholic Liver Injury: An Experimental Model. In Vivo 2019, 33, 763–769. [Google Scholar] [CrossRef]
Tezcan, A.H.; Ozturk, O.; Ustebay, S.; Adali, Y.; Yagmurdur, H. The beneficial effects of ozone therapy in acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice. Pharmacol. Rep. 2018, 70, 340–345. [Google Scholar] [CrossRef]
Kaldirim, U.; Uysal, B.; Yuksel, R.; Macit, E.; Eyi, Y.E.; Toygar, M.; Tuncer, S.K.; Ardic, S.; Arziman, I.; Aydin, I.; et al. Ozone therapy ameliorates paraquat-induced lung injury in rats. Exp. Biol. Med. 2014, 239, 1699–1704. [Google Scholar] [CrossRef]
Wang, L.; Chen, H.; Liu, X.H.; Chen, Z.Y.; Weng, X.D.; Qiu, T.; Liu, L.; Zhu, H.C. Ozone oxidative preconditioning inhibits renal fibrosis induced by ischemia and reperfusion injury in rats. Exp. Ther. Med. 2014, 8, 1764–1768. [Google Scholar] [CrossRef]
Bocci, V.; Zanardi, I.; Travagli, V. Ozonation of human HIV-infected plasmas for producing a global vaccine: How HIV-patients may help fight the HIV pandemia. Virulence 2010, 1, 215–217. [Google Scholar] [CrossRef]
Bocci, V.; Travagli, V.; Zanardi, I. The failure of HIV vaccines: A new autovaccine may overcome some problems. Med. Hypotheses 2009, 72, 662–664. [Google Scholar] [CrossRef]
Peretiagyn, S.P.; Struchkov, А.А.; Peretiagyn, N.C.; Кulechina, N.В. Ozonization Method of Saline Solution. In МКИ А 61 К 33/40Бюл; Novgorod RSoOTN: Nizhny Novgorod, Russia, 2006; Volume 2004126456/15. [Google Scholar]
Maslennikov, O.V.; Kontorshikova, C.N.; Gribkova, I.A. Ozone Therapy in Practice. Health Manual, Ministry Health Service of the Russian Federation the State Medical Academy of Nizhny Novgorod, Russia. 2008. Available online:http://www.absoluteozone.com/assets/ozone_therapy_in_practice.pdf (accessed on 7 March 2020).
Boyarinov, G.A.; Sokolov, V.V. Ozonized cardiopulmonary bypass (experimental justification and clinical results). In Russian Scientific Congress of Ozone Therapy; Russian Society of Ozone Therapy: Nizhny Novgorod, Russia, 1999; Volume 1, p. 82. [Google Scholar]
Korolev, B.A.; Boiarinov, G.A.; Monakhov, A.N.; Shvets, N.A.; Peretiagin, S.P. Metabolism and ultrastructure of the myocardium in protection of the heart against ischemia using an ozonized cardioplegic solution. Grud. Khirurgiia 1983, 6, 27–31. [Google Scholar]
Bocci, V.; Borrelli, E.; Travagli, V.; Zanardi, I. The ozone paradox: Ozone is a strong oxidant as well as a medical drug. Med. Res. Rev. 2009, 29, 646–682. [Google Scholar] [CrossRef]
Bocci, V.A.; Zanardi, I.; Travagli, V. Ozone acting on human blood yields a hormetic dose-response relationship. J. Transl. Med. 2011, 9, 66. [Google Scholar] [CrossRef]
Viebahn-Hansler, R.; Leon Fernandez, O.S.; Fahmy, Z. Ozone in Medicine: The Low-Dose Ozone Concept—Guidelines and Treatment Strategies. Ozone-Sci. Eng. 2012, 34, 408–424. [Google Scholar] [CrossRef]
Milkovic, L.; Cipak Gasparovic, A.; Zarkovic, N. Overview on major lipid peroxidation bioactive factor 4-hydroxynonenal as pluripotent growth-regulating factor. Free Radic. Res. 2015, 49, 850–860. [Google Scholar] [CrossRef]
Wang, L.; Chen, Z.; Liu, Y.; Du, Y.; Liu, X. Il postcondizionamento ossidativo dell'ozono inibisce lo stress ossidativo e l'apoptosi nell'ischemia renale e nel danno da riperfusione attraverso l'inibizione della via di segnalazione MAPK. Droga des. Dev. l. 2018 , 12 , 1293–1301. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Galia, M.; Costanzo, M.; Nodari, A.; Boschi, F.; Calderano, L.; Mannucci, S.; Covi, V.; Tabaracci, G.; Malatesta, M. L'ozonizzazione mite attiva la risposta cellulare antiossidante tramite la via dipendente da Keap1/Nrf2. Radica libera. Biol. Med. 2018 , 124 , 114-121. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Siniscalco, D.; Trotta, MC; Brigida, AL; Maisto, R.; Luongo, M.; Ferraraccio, F.; D'Amico, M.; Di Filippo, C. La somministrazione intraperitoneale di ossigeno/ozono ai ratti riduce il danno pancreatico indotto dalla streptozotocina. Biologia 2018 , 7 , 10. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Breitzig, M.; Bhimineni, C.; Lockey, R.; Kolliputi, N. 4-idrossi-2-nonenale: un bersaglio critico nello stress ossidativo? Sono. J. Physiol. Fisio cellulare. 2016 , 311 , C537–C543. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Kobayashi, EH; Suzuki, T.; Funayama, R.; Nagashima, T.; Hayashi, M.; Sekine, H.; Tanaka, N.; Moriguchi, T.; Motohashi, H.; Nakayama, K.; et al. Nrf2 sopprime la risposta infiammatoria dei macrofagi bloccando la trascrizione delle citochine proinfiammatorie. Naz. Comune 2016 , 7 , 11624. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Ahmed, SM; Luo, L.; Namani, A.; Wang, XJ; Tang, X. Via di segnalazione Nrf2: ruoli cardine nell'infiammazione. Biochim. Biofisica. Acta Mol. Base Dis. 2017 , 1863 , 585-597. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Mohan, S.; Gupta, D. Crosstalk della segnalazione dei recettori toll-like e della via Nrf2 per la regolazione dell'infiammazione. Biomedicina. Farmacotere. 2018 , 108 , 1866–1878. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Wardyn, JD; Ponsford, AH; Sanderson, CM Dissezione del cross-talk molecolare tra le vie di risposta di Nrf2 e NF-kappaB. biochimica. Soc. Trans. 2015 , 43 , 621–626. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Ganesh Yerra, V.; Negi, G.; Sharma, SS; Kumar, A. Potenziali effetti terapeutici del targeting simultaneo delle vie Nrf2 e NF-kappaB nella neuropatia diabetica. Redox Biol. 2013 , 1 , 394-397. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Dai, JP; Wang, QW; Su, Y.; Gu, LM; Zhao, Y.; Chen, XX; Chen, C.; Li, WZ; Wang, GF; Li, KS Emodina Inibizione della replicazione del virus dell'influenza A e della polmonite virale dell'influenza tramite i percorsi Nrf2, TLR4, p38/JNK e NF-kappaB. Molecole 2017 , 22 , 1754. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Centro.; Wei, H.; Canzone, Y.; Chen, M.; Fan, Z.; Qiu, R.; Zhu, W.; Xu, W.; L'interazione Wang, F. NF-kappaB e Keap1 reprime la risposta antiossidante mediata da Nrf2 nell'infezione da virus della malattia emorragica del coniglio. J. Virol. 2020 . [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Conti, P.; Ronconi, G.; Caraffa, A.; Gallenga, CE; Ross, R.; Frida, I.; Kritas, SK Induzione di citochine pro-infiammatorie (IL-1 e IL-6) e infiammazione polmonare da COVID-19: strategie antinfiammatorie. J. Biol. Regolar. Omeo. Agenti 2020 , 34 . [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Zalinger, ZB; Elliott, R.; Weiss, SR Ruolo delle citochine Il-1 e Il-18 correlate all'inflammasoma durante l'infezione da coronavirus murino. J. Neurovirol. 2017 , 23 , 845–854. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Yang, ML; Wang, CT; Yang, SJ; Leu, CH; Chen, SH; Wu, CL; Shiau, AL IL-6 migliora il danno polmonare acuto nell'infezione da virus dell'influenza. Sci. Rep. 2017 , 7 , 43829. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Bette, M.; infermieristica, RM; Mutters, R.; Zamora, ZB; Menendez, S.; Schulz, S. L'efficienza di tazobactam/piperacillina nella peritonite letale è aumentata dopo il precondizionamento dei ratti con O 3 /O 2 -pneumoperitoneo. Shock 2006 , 25 , 23-29. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Wang, J.; Wu, M.; Lin, X.; Li, Y.; Fu, Z. Il trattamento con ossigeno/ozono a bassa concentrazione ha attenuato la radicolite e l'allodinia meccanica tramite segnalazione PDE2A-cAMP/cGMP-NF-κB/p65 nei ratti con radicolite cronica. Ris. Dolore Gestione 2018 , 2018 , 5192814. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Noguchi, F.; Kitamura, C.; Nagayoshi, M.; Chen, KK; Terash*ta, M.; Nishihara, T. L'acqua ozonizzata migliora le risposte indotte dai lipopolisaccaridi di una linea cellulare simile all'odontoblasto. J. Endo. 2009 , 35 , 668–672. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Wang, Z.; Zhang, A.; Meng, W.; Wang, T.; Coperchio.; Liu, Z.; Liu, H. L'ozono protegge il polmone del ratto dal danno da ischemia-riperfusione attenuando l'infiammazione mediata da NLRP3, migliorando l'attività antiossidante di Nrf2 e inibendo l'apoptosi. Euro. J. Pharmacol. 2018 , 835 , 82-93. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Re, L.; Malcangi, G.; Martínez-Sánchez, G. L'ozono medico è ora pronto per una sfida scientifica: stato attuale e prospettive future. J. Esp
(1) Background: The emergence of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) disease (COVID-19) in China at the end of 2019 has caused a large global outbreak. Systemic ozone therapy (OT) could be potentially useful in the clinical management of several complications secondary to SA...
