Nel 1202, il castello di Colle della Strada venne sottomesso a Perugia; lo stesso anno, vi si svolse una grande battaglia tra le truppe di Assisi e Perugia, durante la quale Giovanni di Pietro Bernardone, il futuro san Francesco, fu fatto prigioniero assieme a tanti altri giovani assisiati. Nel 1228, Gregorio IX pose l'ospedale sotto la giurisdizione della Santa Sede. Nel corso del XIII secolo venne dotato di molti beni e, infine, fortificato. Nel XIV secolo venne danneggiato a più riprese, sia dalle truppe inglesi che da quelle pontificie, in guerra con Perugia. Nel 1524, l'ospedale venne unito a quello della Misericordia di Perugia. Il 5 novembre 1860, don Leone Farinelli, parroco, pur sapendo del rischio di incorrere nella sospensione a divinis, si presentò a Perugia per l'annessione dell'Umbria al Piemonte con un cappello con la scritta Si. Alla fine della I guerra mondiale, vi venne fondata una colonia-scuola per gli orfani di guerra.
