13/04/2016
العقم الناتج عن طفرات الصبغي الجنسي Y
Y Chromosome Infertility
الأسماء الأخرى
Y Chromosome-Related Azoospermia
التشخيص السريري
غالباً ما يكون الفحص الفيزيائي للرجال المصابون بعقم الصبغي Y طبيعياً, على الرغم من أن البعض منهم يعاني من صغر في حجم الخصية و/أو اختفاء الخصى. كما يمكن لبعض الذكور أن تكون مصابة بكل من الشذوذ في الصبغي Y ودوالي الخصية(varicocele) و التي تستطيع لوحدها أن تسبب العقم عند الرجال, لذا يجب أن يتم استثناء مسببات العقم الأخرى (شاهد التشخيص التفريقي).
- تحليل السائل المنوي :
يتم فحص السائل المنوي بغية تحديد عدد,حركة, و شكل النطاف.
شاهد الجدول رقم 1 الذي يوضح تصنيف عدد النطاف.
الجدول رقم 1:
تصنيف عدد النطاف عدد النطاف مقدرة بــ مليون/مل
انعدام النطاف Azoospermia 0
قلة النطاف الشديدة Severe oligozoospermia 20
ملاحظة : يمكن في كل صنف أن يكون شكل أو/و حركة النطاف طبيعية أو غير طبيعية.
الاختبارات
التحليل الوراثي الخلوي(Cytogenetic analysis):
يعاني حوالي 10 – 5 % من الرجال المصابون بالعقم مجهول السبب (المترافق مع انعدام النطاف أو قلة النطاف أو تشوهات في شكل أو حركة النطاف) من شذوذات صبغية تشتمل في أغلبها على الصبغيات الجنسية بالإضافة إلى الصبغيات الجسيمة.
حيث تستطيع الدراسات الوراثية الخلوية(Cytogenetic analysis) المجراة على الدم المحيطي أن تكشف عن الشذوذات البنيوية(structural abnormalities) في الصبغيY
في حال وجود :
1- حذوفات طرفية(Terminal deletions ) في الذراع الطويل للصبغي Y والتي تتضمن المنطقة Yq12.
2- واحد أو أكثر من عمليات إعادة الترتيب المعقدة(chromosome rearrangements) للصبغيY والتي تؤدي إلى حذوفات في الذراع الطويل للصبغي Y.
على سبيل المثال : ينتج عن الصبغي Y ثنائي الجسيم المركزي الكاذب(pseudodicentric) ( أو ما يسمى بالصبغي Y غير المتألق) حذف جزء من الذراع الطويل و تضاعف في الذراع القصير للصبغي Y و المنطقة القريبة من الذراع الطويل.
على أية حال, لا تستطيع التحاليل الوراثية الخلوية لوحدها أن:
• تكشف عن الحذوفات الدقيقة (interstitial deletions) للصبغي Y.
• تحدد فيما إذا كان الحذف المشاهد بالتحليل الوراثي الخلوي متضمناً مناطق الـAZF أم لا.
• تكشف عن الحذوفات الخلالية (small interstitial ) الصغيرة في مناطق الــAZF.
خزعة الخصى:
يمكن للخزعة المأخوذة من الخصية أن تكشف عن:
1- تناذر خلايا سرتولي الوحيدة (SCOS, Sertoli-cell-only syndrome) , حيث يترافق انعدام النطاف في هذه الحالة مع غياب الخلايا الجنسية.
2- نقص تكون النطاف المترافق مع انخفاض عدد الخلايا الجنسية أو إيقاف نمو الخلايا الجنسية في مراحل مختلفة من تطورها.
الاختبار الوراثي الجزيئي:
قد ينتج عقم الصبغي Y إما عن:
• حذوفات دقيقة في الذراع الطويل للصبغي واي (Yq) والتي تتضمن مناطق الــ AZF مما يؤدي إلى حذف عدة مورثات.
• شذوذات نادرة في المورثة USP9y.
حيث يستخدم هذا الإختبار لتشخيص عقم الصبغي Y و للتشخيص ما قبل الولادة.
الاختبارات السريرية :
تحليل الحذف/التضاعف:
يتألف التشخيص الجزيئي لحذوفات الصبغي Y من سلسلة تضاعفات لمناطق واسعة في الصبغي Y باستخدام تقنية الـPCR. حيث يمكن للحذوفات الدقيقة الخلالية (small interstitial) في الذراع الطويل للصبغي Y أن تزيل مناطق مختلفة منه , و ذلك حسب ما يسمى بنقاط الكسر (breakpoints).
كما يجب أن يشتمل التحليل الجزيئي على المورثات الخاصة (USP9Y, DDX3Y, HSFY1,RBMY, CDY1, and DAZ) و المتوضعة على الذراع الطويل من الصبغي Y كي نستطيع تحديد سلامة الصبغي Y.
في البداية, لقد تم تحديد 3 مناطق للــ AZF وهي AZFA ,AZFC,AZFB (عوامل انعدام النطاف C,b,a) حيث تتوضع على الذراع الطويل (Yq) و هي مرتبة من الجسيم المركزي إلى الجسيم الطرفي حيث يعتقد بأن هذه المناطق غير متداخلة مع بعضها.
الاختبارات البحثية:
تعتبر الطفرات في المورثة usp9y المتوضعة في المنطقة AZFA من الحالات النادرة. كما أن هذا النوع من الطفرات لا يمكن الكشف عنه عبر تحليل الــ PCR و إنما عبر تحليل السَلْسلة(sequence analysis) والتي يتم إجراؤها حالياً على مستوى الأبحاث فقط.
استراتيجية الاختبار:
يجب أن يقدر عدد وشكل/حركة النطاف كما يجب أن يجرى التحليل الوراثي الخلوي مع إجراء التحليل الوراثي الجزيئي من أجل الكشف عن الحذوفات الدقيقة(microdeletions) في الذراع الطويل من الصبغي Y.
الأمراض الأخرى
لا توجد حتى الآن أية معلومات عن أمراض أخرى غير العقم تكون ناتجة عن حذوفات في الذراع الطويل للصبغي Y خاصة مناطق الــAZF, فالرجال اللذين يعانون من حذوفات في الصبغي Y و العقم, هم فيما عدا ذلك أفراد أصحاء.
الوصف السريري
القصة المرضية :
عادة لا يظهر على الرجال المصابون بعقم الصبغي Y أية أعراض واضحة, على الرغم من أن الفحص الفيزيائي يمكن أن يبين وجود صغر في الخصيتين و/أو اختفاء الخصيتين. يعاني الرجال المصابون بعقم الصبغي Y من انعدام النطاف أو قلة النطاف الشديدة, المتوسطة أو الطفيفة.كما يمكن أن نشاهد قصر في قامة الأفراد الذين يعانون من حذوفات في الــذراع الطويل للصبغي Y و التي تمتد إلى الجسيم المركزي حيث يوجد في تلك المنطقة مورثة متحكمة بالنمو.
العلاقة ما بين النمط الوراثي والنمط الظاهري:
تحتوي منطقة الـ AZF على عدة مورثات تلعب دوراً هاماً في المراحل المختلفة لعملية تكون النطاف.
• عادة ما ينتج عن الحذوفات الطرفية أو الخلالية في المنطقة AZFA, الشكل الشديد من تناذر خلايا سرتولي الوحيدة (Sertoli-cell-only syndrome).
• ينتج عن الحذوفات الطرفية أو الخلالية في المنطقة AZFB أو AZFB وAZFC معاً انعدام النطاف (azoospermia).
• ينتج عن الحذوفات الطرفية أو الخلالية في المنطقة AZFC فقط, نمط ظاهري متغير يتراوح بين انعدام النطاف و تناذر خلايا سرتولي الوحيدة إلى قلة النطاف الشديدة أو الطفيفة.
• حذوفات جزئية في المنطقة AZFC يطلق عليهما gr/gr و b1/b3 .
• إن التضاعف في المنطقة AZFA لا يبدو بأنه يترافق مع أنماط ظاهرية غير طبيعية.
النفوذ:
نادراً ما يسبب نفس الحذف من الصبغي Y, ضمن العائلة , العقم عند بعض الذكور دون البعض الآخر.
نسبة الانتشار:
تقدر نسبة انتشار الحذوفات و الحذوفات الدقيقة (microdeletions) في الصبغي Y بحوالي 1/2000 إلى 1/3000 من الذكور.
حيث تصل نسبة الحذوفات الدقيقة في الذراع الطويل من الصبغي Y لدى الذكور المصابة بانعدام النطاف أو قلة النطاف الشديدة إلى حوالي 5-10%.
تشير بعض التقارير إلى أن الذكور المصابة بانعدام النطاف تنتج ظاهرياً عن عوامل أخرى كقصور الأقناد المترافق مع نقص الهرمون الموجه للأقناد(hypogonadotropic hypogonadism), دوالي الخصية (varicocele) أو الانتان حيث يمكن لهذه العوامل أن تزيد من احتمال حدوث حذوفات في الذراع الطويل للصبغي Y.
التشخيص التفريقي
يصيب العقم 15-20% من الأزواج اللذين هم في عمر الإنجاب. حيث يشكل العقم عند الذكور نصف حالات هؤلاء الأزواج.
إن الأسباب الأخرى لعقم الرجال غير الحذوفات في الذراع الطويل للصبغي Y كثيرة حيث تتضمن الحالات التالية:
• انسداد قنوات القدف(Obstruction of the ejaculatory ducts):
والتي يجب أن يُقيم عبر الفحص الفيزيائي. كما يجب أن يؤخذ غياب الأسهر ثنائي الجانب الخلقي (absence of the vas deferens Congenital bilateral ) بعين الأعتبار. تتضمن الأمراض ذات الصلة بالــCFTR, التلف الكيسي (CF, cystic fibrosis) وغياب الأسهر ثنائي الجانب الخلقي (CBAVD).
كما أن أكثر من 95% من الذكور المصابة بالتليف الكيسي عقيمين بسبب انعدام النطاف الناتج عن غياب,ضمور أو تليف قنوات ويلفمان(fibrotic Wolffian duct structures).
ويمكن أن يظهر الــ (CBADV) عند الرجال غير المصابين بالتظاهرات الهضمية أو الرئوية للتليف الكيسي. الجدير بالذكر هنا أن مرض التليف الكيسي يورث بشكل جسمي متنحي( autosomal recessive).
• الشذوذات المناعية:
تنتج عن الأجسام المضادة للنطاف(anti-sperm antibodies).
• الانتان:
على سبيل المثال: التهاب الخصية النكافي (mumps orchitis), التهاب البربخ (epididymitis), التهاب الاحليل(urethitis). حيث يمكن أن نميز تلك الحالات السابقة عن عقم الصبغي Y من خلال القصة المرضية للفرد.
• شذوذات وعائية (دوالي الخصية):
يمكن الكشف عنها عبر الفحص الفيزيائي, على الرغم من أن الحذف في الصبغي Y تمت ملاحظته عند بعض الذكور المصابة بدوالي الخصية.
• الرضوض:
يمكن معرفتها من خلال قصة المريض.
• شذوذات في الغدد الصماء:
على سبيل المثال: نقص تكون الكظر الخلقي (congenital adrenal hyperplasia), عوز هرمون الــ FSH المعزول (follicle-stimulating hormone (FSH) deficiency isolated ) وفرط البرولاكتين (hyperprolactinemia).
حيث يمكن تمييز هذه الحالات عبر الدراسات الهرمونية. كما يجب أن نأخذ بعين الاعتبار تناذر كالمان (Kallmann syndrome) المترافق مع قصور الأقناد بسبب نقص هرمون الموجه للأقناد مجهول السبب (idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism) و انعدام الشم (anosmia).
يتظاهر تناذر كالمان عند بعض الذكور بصغر في حجم العضو الذكري واختفاء الخصى وذلك في مرحلة الطفولة.
في حين يتظاهر تناذر كالمان عند الذكور البالغين بصفات جنسية ثانوية غير تامة و صغر في حجم الخصى في مرحلة ما قبل البلوغ (حجمها أصغر من 4مل).
تعتبر المورثتان KAL1 و FGFR1 المورثات الوحيدة المسؤولة عن تناذر كالمان.
حيث تشكل الطفرات في المورثتين معاً حوالي 15-25% من حالات تناذر كالمان.
يتظاهر تناذر كالمان عند الذكور المصابين بطفرات في المورثة KAL1 بحركة تصاحبية للأصابع (حركة المرآة), عدم تكون الكلية أحادي الجانب, فقدان السمع الحسي العصبي, ارتفاع قوس شراع الحنك.
في حين يظهر لدى الذكور المصابين بطفرات في المورثة FGFR1: حركة تصاحبية للأصابع, شق في شراع الشفة والحنك , غياب الأسنان, قصر أو ترافق في الأصابع, غياب الجسم الثفني.
• ورم الخصية(Testicular tumor), أو الأورام الأخرى الناتجة عن التعرض للعوامل السامة .
• التعرض للعوامل السامة:
كالإشعاعات , العلاج الكيميائي,أو التعرض الحراري(يمكن تقييمها عبر القصة المرضية الكاملة للمريض).
• تناذر كلاين فيلتر Klinefelter syndrome XXY :
يمكن الكشف عنه عبر التحليل الوراثي الخلوي حيث ينصح به للرجال المصابون بانعدام و قلة النطاف غير الانسدادي(with non-obstructive azoospermia oligospermia).
• عمليات إعادة الترتيب الصبغية المتوازنة Balanced chromosome rearrangemen:
حيث يمكن الكشف عنها عبر التحليل الوراثي الخلوي(cytogenetic),وينصح به للرجال المصابون بقلة وانعدام النطاف غير الانسدادي. يمكن في هذه الحالة أن توجد قصة عائلية لإسقاطات متكررة.
أما ما تبقى من الرجال يكون سبب العقم لديهم غير معروف السبب.
تناذر خلايا سرتولي الوحيدة (SCOS) :
يشير هذا المصطلح إلى غياب الخلايا الجنسية عند الذكور. و هي تنتج عن أسباب عديدة بما فيها التعرض لعوامل العلاج الكيميائي السامة أو للإشعاعات , التهاب الخصية النكافي في تناذر دوان , تناذر كلاين فيلتر (47,XXY) ,نقص تكون الكظر الخلقي , عوز هرمون الــ FSH المعزول, و فرط البرولاكتين.
في كل من الحالات المذكورة آنفاً فإن القصة المرضية أو وجود الشذوذات أو الأعراض الأخرى,أو تحليل الصبغيات يجب أن يميزها عن عقم الصبغي Y.حيث يكون سبب الــ SCOS غير معروف عند العديد من الذكور.
العلاج
يملك الزوجان الذي يعاني فيه الرجل من عقم الصبغي Y خيار التلقيح الاصطناعي باستخدام تقنية الــ ICSI.
حيث يتم أخذ النطاف من الرجال المصابون بقلة النطاف أو يتم استخلاص النطاف من خزعات الخصية لدى الرجال المصابون بانعدام النطاف ومن ثم يتم حقنها في البيضة عبر التلقيح الاصطناعي.
حيث تم الحصول و بنجاح على النطاف من الذكور المصابة لحذف في المنطقة AZFC ونادراً ما تنجح العملية عندما يتم أخذ النطاف من الذكور المصابة بحذف في المنطقة AZFB أو الــ AZFA .
ملاحظة: لا يجب أن يطبق هذا الإجراء على الذكور المصابة بتناذر خلايا سرتولي الوحيدة و ذلك بسبب عدم وجود النطاف.
من المهم جداً مناقشة احتمال انتقال عقم الصبغي Yللأجنة الذكور و ذلك قبل محاولة التلقيح باستخدام الــ ICSI و الــ IVF.
لوحظ أن خطر العيوب الولادية لا تزداد عند إجراء الحمل بهذه الطريقة.
الاستشارة الوراثية
هي عملية يتم من خلالها تزويد الأفراد و العائلات بمعلومات عن طبيعة,وراثة,و نتائج الأمراض الوراثية بغية مساعدتهم في اتخاذ القرارات الطبية والشخصية الصحيحة.
1- نمط التوريث:
يورث عقم الصبغي Y بشكل مرتبط بالصبغي Y .
2- خطر إصابة أفراد العائلة:
• أب الفرد المصاب:
باعتبار أن الذكور المصابة بحذف في مناطق الــ AZF على الذراع الطويل من الصبغي Y هي ذكور عقيمة فإن الحذوفات عادة ما تحدث بشكل تلقائي لذا فهي لا تتواجد عند أب الشخص المصاب.
نادراً ما يسبب نفس الحذف ,ضمن العائلة الواحدة ,على الصبغي Y العقم عند بعض الأفراد دون البعض الأخر,و مع ذلك فإن بعض الذكور الخصبة (التي لديها حذف في مناطق الـAZF )كانوا آباء لذكور عقيمة.
نظرياً:يمكن للأب أن يكون لديه موازييك لحذوفات في مناطق الـ AZF لكن لم يتم الإخبار عن هذه الحالة بعد.
• الأشقاء /الأخوة :
باعتبار أن الحذف في الصبغي Y والموجود عند الذكر العقيم هي عادة تحدث بشكل تلقائي ,فإن خطر إصابة الأخوة يكون منخفضاً.في بعض الحالات النادرة ,فإن بعض الأخوة يمكن أن تعاني من خطر الإصابة بالعقم لأنه يمكن لنفس الحذف في مناطق الـ AZF ,ضمن العائلة ,أن يسبب العقم عند بعض الأفراد دون بعضها الأخر.
• الذرية (الأبناء):
استطاع الأطباء تحقيق الحمل من ذكور عقيمة بسبب الحذف في مناطق الـAZF وذلك باستخدام تقنية الـ ICSI
تعاني الأجنة الذكور الحاملة لنفس الحذف الموجود عند والدها من خطر كبير للإصابة بالعقم الذكري. على أية حال إذا وجٍدَ الموزاييك في الخلايا الجنسية للذكر العقيم الخاضع للـICSI , فإن بعض أبناءه الذكور لن يكونوا حاملين لهذا الحذف.
لا تعاني الأجنة الإناث من أب لديه حذف في الصبغي Yمن خطر زائد للإصابة بالشذوذات الخلقية أو العقم.
• أفراد العائلة الآخرين:
من غير المحتمل أن يكون أفراد العائلة الآخرين في خطر للإصابة بالعقم الصبغي Y .
لكن باعتبار أن حذوفات الـAZF يمكن أن تعبر بطريقة مختلفة لدى أفراد العائلة (مثل:الأعمام وأبنائهم الذكور),عندها يمكن أن يعانوا من خطر الإصابة بعقم الصبغي Y.
اختبار ما قبل الولادة
يمكن إجراء تحليل ما قبل الولادة عبر استخلاص الـDNA من الخلايا الجنينية و التي يتم الحصول عليها عبر بزل السائل الأمينوسي وذلك في الأسبوع 15- 18 من الحمل أو من الزغابات المشيمية في الأسبوع 10-12 من الحمل.
كما يشتمل هذا التحليل أيضاً على تحديد جنس الجنين و/أو وجود حذف في الصبغي Y .
إن تحليل ما قبل الولادة متوفر أيضاً للحوامل التي تعاني من خطر الشذوذات الصبغية(موزاييك الـ45:X) الناتجة عن عملية إعادة ترتيب للصبغي Y الأبوي (الصبغي Y ثنائي الجسيم المركزي الكاذب أو الصبغي Y الحلقي).
ملاحظة: يتم تحديد عمر الحمل ابتدأ من أول يوم لأخر دورة طمثية طبيعية أو من خلال فحص الإيكو.
التشخيص الوراثي في مرحلة ما قبل الزرع (التعشيش):
يتوفر هذا التحليل للحوامل اللواتي خضعن لتقنية التكاثر المساعدة ( assisted reproductive technology ( ART و للحامل التي تعاني من خطر إصابة الذكر بحذوفات الصبغي Y.
استلم تحليلك خلال ساعات
أسرة معامل القصر.. ...وراء كل صحة جيدة معمل جيد
معامل القصر--- المنيا -سمالوط ش موقف المنيا-- امام محل 3mللاحذية
01060664843***
01091112094
