03/09/2015
Atrofia multisistémica (MSA), un trastorno neurodegenerativo con similitudes con la enfermedad de Parkinson, es causada por un tipo recién descubierto de prión, similar a las proteínas mal plegadas implicados en enfermedades cerebrales progresivas incurables enfermedad tal Creutzfeldt-Jakob (ECJ), según dos nuevos trabajos de investigación liderados por científicos de la Universidad de California en San Francisco.
Los hallazgos sugieren nuevos enfoques para el desarrollo de tratamientos para la MSA, que en la actualidad no tiene cura, pero también plantean una preocupación potencial para los médicos o científicos que están en contacto con el tejido MSA.
Los nuevos hallazgos marcan el primer descubrimiento de una enfermedad humana causada por un nuevo prion en 50 años, ya que el trabajo de los Institutos Nacionales de Salud, en la década de 1960 mostró que el tejido cerebral humano infectado con ECJ podría transmitir la neurodegeneración de los chimpancés.
No fue sino hasta 1982 que la UCSF Stanley Prusiner, MD aislado el agente causal de una enfermedad relacionada llamada scrapie, que se encuentra en el ganado ovino, y lo caracterizó como un prión, por "proteína infecciosa." Se determinó entonces que la misma proteína priónica causado la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) o enfermedad de las "vacas locas", en el ganado, y la llamada "variante" de CJD en humanos que posteriormente se consume carne de res contaminada por la EEB o de otros tejidos.
Al principio, la idea de que una proteína simple podría replicarse y propagarse la enfermedad fue desestimado por la comunidad científica, como un principio de la biología moderna sostuvo que sólo los virus y microbios que viven como las bacterias pueden transmitir la enfermedad. Pero la posterior obra de Prusiner y otros condujo a una comprensión de cómo funcionan los priones a nivel molecular. Prusiner, profesor de neurología y director del Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas (IND) en la UCSF, fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por este trabajo en 1997. Los investigadores priónicas han puesto sugerido que las proteínas mal plegadas similares pueden contribuir a formas más comunes de la neurodegeneración, tales como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
"Ahora hemos demostrado de manera concluyente que un nuevo tipo de prión provoca MSA", dijo de la UCSF Kurt Giles, DPhil, profesor asociado de neurología, IND investigador y autor principal del segundo de los dos nuevos estudios. "Esta es nuestra huella en la arena."
A veces, en comparación con el Dr. Jekyll y Mr. Hyde, la proteína prión original identificado por Prusiner como responsable de la ECJ, conocida como PrP, puede existir en dos formas: una inofensiva y el otro mortal. Priones PrP en forma peligrosa, misfolded aferran a otras moléculas PrP cercanos, haciendo que se pierda su forma normal e iniciar una reacción en cadena que se traduce en placas pegajosas, insolubles en todo el cerebro que matan a las células y dan como resultado la típica "esponjoso" aparición de cerebros ECJ afectadas.
En los nuevos trabajos de investigación, publicado la semana de 17 de agosto y 31 de agosto, 2015, en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, Prusiner, Giles, investigador post-doctoral Amanda Woerman, PhD, y un equipo internacional de colegas informan de que un mal plegada versión de una proteína llamada alfa-sinucleína parece actuar de una manera similar para transmitir MSA partir de tejido cerebral humano enfermo a ratones y cultivos de células humanas.
Primero describió en 1960, MSA es un trastorno neurodegenerativo progresivo que es raro, pero más común que la ECJ: afecta anualmente 3 de cada 100.000 personas mayores de la edad de 50. Sus primeros síntomas pueden confundirse con los de la enfermedad de Parkinson, e incluyen el movimiento y problemas de equilibrio, así como la pérdida de control de la vejiga, la regulación de la presión arterial y otras funciones que se rigen por el sistema nervioso autónomo. A diferencia de los pacientes con Parkinson, que a menudo viven de 10 a 20 años después de su diagnóstico, los pacientes MSA generalmente mueren dentro de cinco a 10 años, y no responden a los fármacos o estimulación cerebral profunda se utilizan para los síntomas del Parkinson.
Como en la enfermedad de Parkinson, la neurodegeneración en MSA está acompañado por una acumulación de grumos de proteína alfa-sinucleína dentro de las células cerebrales. Tanto MSA y PD pueden surgir esporádicamente en familias sin antecedentes de la enfermedad, pero algunas formas hereditarias se asocian con mutaciones en el gen de la alfa-sinucleína. Si bien los mecanismos no se entienden completamente, los investigadores creen que estas mutaciones predisponen a las proteínas normales de misfold en priones infecciosos. Otros factores, tales como el estrés celular y el proceso de envejecimiento también se cree que hacer misfoldings más probable.
El nuevo trabajo tiene sus orígenes en los experimentos realizados en el laboratorio de Prusiner en 2013, lo que demuestra que las muestras de tejido cerebral de dos pacientes MSA humanos fueron capaces de transmitir la enfermedad a un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson, la expresión de un gen de la alfa-sinucleína humana mutante. Para confirmar este hallazgo, Prusiner y sus colegas ampliaron este experimento para incluir muestras de tejido de una docena de víctimas más MSA de bancos de tejidos en tres continentes: Enfermedades Center del Massachusetts Alzheimer Investigación en Boston, Reino Unido Cerebro Banco de Parkinson en el Imperial College de Londres, y el Sydney Cerebro Bank en Australia.
Los resultados fueron los mismos: Cuando se expone al tejido MSA humana, los ratones desarrollaron la neurodegeneración. Además, el equipo encontró que los cerebros de los ratones infectados contenían niveles anormalmente altos de insolubles alfa-sinucleína humana, y que el tejido cerebral de ratón infectado podrían sí transmitir la enfermedad a otros ratones.
El descubrimiento de que los priones de alfa-sinucleína pueden transmitir MSA plantea un problema de salud pública acerca de los tratamientos y las investigaciones que involucran el contacto con el tejido cerebral de pacientes de neurodegeneración, porque las técnicas de desinfección estándar que matan microbios no eliminan los priones PrP que causan la ECJ. Ya sea que los mismos desafíos se mantienen para los priones alfa-sinucleína en MSA queda por determinar.
Los autores escriben que los clínicos y los investigadores deben adoptar protocolos de seguridad mucho más estrictas cuando se trata de tejido de pacientes con MSA y otras enfermedades neurodegenerativas, muchos de los que creen que también puede ser causada por priones. Por ejemplo, MSA está frecuentemente diagnosticado inicialmente como la enfermedad de Parkinson, que se trata a menudo con la estimulación cerebral profunda. La enfermedad potencialmente podría transmitirse a otros pacientes si el equipo de la estimulación cerebral profunda se reutiliza.
"No se puede matar a una proteína", dijo Giles. "Y puede pegarse firmemente al acero inoxidable, incluso cuando el instrumento quirúrgico se limpia". Como resultado de ello, dijo, "Estamos defendiendo un enfoque de precaución La gente está viviendo más tiempo y probablemente conseguir más cirugías cerebrales Podría haber enfermedades neurodegenerativas no diagnosticados que -.. Si están causadas por priones - significan la infección podría ser un preocupación real ".
A diferencia del riesgo de EEB de la carne de vaca contaminada, los investigadores subrayan que no hay riesgo aparente de infección por priones MSA fuera de los entornos médicos o de investigación especializados.
En el primero de dos artículos PNAS del grupo publicados este mes, Woerman dirigió un equipo de investigación en el desarrollo de un nuevo método rápido para poner a prueba la transmisión de priones utilizando cultivos de células humanas. El equipo demostró que sólo tarda 4 días para el tejido MSA humano para infectar células cultivadas con mutaciones de alfa-sinucleína, en contraste con los 120 días que tarda la enfermedad se propague a los modelos de ratón.
"El reto de estudiar la neurodegeneración es que es una enfermedad del envejecimiento", dijo Woerman. "Hay que dejar que el ratón modelos se desarrollan desde hace mucho tiempo que la investigación sobre la cura es muy lento para el progreso. Ahora, con estos modelos celulares, podemos comprobar cómo inactivar agregados de alfa-sinucleína a una velocidad que no sería factible en animales ".
