16/07/2018
Depakine y embarazo
En los últimos meses, he leído, con cierta preocupación, varios artículos periodísticos sobre el riesgo de teratogenia asociada a ácido valproico (Depakine). Aunque reconozco que es un problema muy grave, me parece detectar un cierto tono sensacionalista que me parece perjudicial para las miles de personas que se han beneficiado, y se siguen beneficiando, del uso de este fármaco. Me gustaría hacer algunas precisiones que quizá ayuden a comprender mejor la situación.
En primer lugar, la comparación con la talidomida, si bien habitual en todos los artículos de prensa que se publican sobre el tema, me parece inapropiada, desafortunada y completamente fuera de lugar. La talidomida se comercializó entre los años 1957 y 1963 como un sedante suave para tratar la hiperémesis gravídica, que cursa con ansiedad, nauseas y vómitos en el primer trimestre del embarazo. No se realizó previamente ningún estudio en humanos que avalara su eficacia ni confirmara su seguridad, especialmente en ese momento del embarazo especialmente crítico, pues es cuando se forman todos los órganos del futuro bebé. Entonces las cosas se hacían así. Si algo positivo surgió de aquella tragedia es que, a partir de entonces, no se saca al mercado ningún fármaco sin una serie de ensayos clínicos controlados que valoren su efectividad. En medicina siempre se valora el cociente beneficio/riesgo a la hora de instaurar un tratamiento. Es evidente que ninguna terapia es totalmente eficaz ni completamente segura. Pero siempre intentaremos ofertar el mayor beneficio posible con el mínimo riesgo. Si esta máxima se hubiera aplicado en el caso de la talidomida, nunca se habría utilizado, pues ofrecía un posible beneficio, no adecuadamente estudiado, para unos síntomas más o menos molestos y desagradables, pero no graves, frente a un riesgo desconocido, en un momento especialmente delicado, como es el primer trimestre del embarazo.
El caso del ácido valproico es radicalmente diferente. Si bien su comercialización en 1967 se realizó con unos estándares de calidad inferiores a los que se exigen en la actualidad, su indicación principal fue, y sigue siendo, el tratamiento de una enfermedad con consecuencias potencialmente graves, como es la epilepsia. En concreto, es especialmente eficaz para tratar un tipo de epilepsia, la epilepsia generalizada primaria, que como su propio nombre indica, cursa con crisis generalizadas tónico-clónicas, lo que la mayoría de la gente imagina cuando se habla de una crisis epiléptica. Estas crisis provocan una pérdida de conciencia brusca, sin previo aviso, con movimientos convulsivos y un periodo de estupor posterior, por lo que, según la circunstancia en que se produzcan, pueden provocar complicaciones importantes. En un reciente estudio realizado en toda España, hemos observado que una de cada tres de estas crisis provocan daños en el paciente, incluyendo traumatismos craneales, fracturas óseas, luxaciones, roturas de dientes, contusiones, etc. Además, aunque muy bajo, existe el riesgo de muerte súbita, a consecuencia de una crisis generalizada, por mecanismos aún no bien conocidos. El ácido valproico consigue el control completo de las crisis en la gran mayoría de los pacientes, si bien la enfermedad no se cura, por lo que, habitualmente, el tratamiento debe mantenerse de por vida. Y en el transcurso vital, llega el momento de tener hijos. Conocido el riesgo de teratogenia asociado al uso del fármaco desde los años 80 del siglo XX, se recomienda planificar los embarazos, reduciendo en lo posible la dosis de la medicación, o incluso retirándola, unos meses antes de la concepción, a la vez que se administran suplementos de ácido fólico, para intentar disminuir la aparición de malformaciones graves del tubo neural. La planificación es fundamental, pues el momento más crítico son las primeras semanas de embarazo, cuando, muchas veces, la mujer aún ni sabe que está embarazada. El riesgo de teratogenia es proporcional a la dosis, de modo que baja mucho por debajo de los 700 mg/d, por lo que no es imprescindible siempre retirar la medicación. Muchas veces, tampoco es posible. Hay que recordar que estamos tratando una epilepsia con crisis generalizadas, y que, suspender el tratamiento, supone un riesgo de sufrir un episodio de estas características, que, como es fácilmente entendible, no es en absoluto inocuo para el feto.
Durante muchos años, el ácido valproico fue prácticamente el único fármaco eficaz para tratar la epilepsia generalizada. En aquel momento, disponíamos de cuatro fármacos antiepilépticos: fenobarbital (Luminal), fenitoína (Epanutin), carbamacepina (Tegretol) y ácido valproico (Depakine). Fenitonía y carbamacepina son eficaces para tratar las crisis epilépticas parciales, pero pueden empeorar las epilepsias generalizadas, de modo que no son una opción. Fenobarbital es un barbitúrico, que puede ser útil en epilepsias generalizadas, pero provoca efectos secundarios importantes, no solo en el embarazo. Aunque en menor medida que el ácido valproico, los otros tres fármacos antiepilépticos citados se asocian a un mayor riesgo de malformaciones neonatales, así como a complicaciones en el postparto. Por tanto, en todos esos años, los pacientes con epilepsias generalizadas, tanto de uno como de otro s**o, fueron tratados con ácido valproico, pues no existía ninguna otra alternativa razonable. Como tampoco se disponía de muchos fármacos antiepilépticos, aquellos pacientes, de uno u otro s**o, con epilepsias parciales que no respondían a carbamacepina o fenitoína, también podían ser tratados con ácido valproico. Quiero resaltar que, a diferencia con el caso de la talidomida, ahora la balanza beneficio/riesgo se decantaba hacia el lado del beneficio. El Depakine ofrecía el control de las crisis, que tampoco son inocuas durante el embarazo, frente a un riesgo de un 10% de malformaciones fetales graves, que se podía reducir cuando el embarazo se planificaba reduciendo todo lo posible la dosis del fármaco y administrando suplementos de ácido fólico. Esta reducción del riesgo no se conseguía si el embarazo ocurría sin planificación. Por otro lado, en ese momento, no existía ninguna alternativa válida para el tratamiento de una enfermedad de posibles consecuencias graves y potencialmente nefastas.
A principios de los años 90 se comercializa la lamotrigina (Lamictal), un nuevo fármaco antiepiléptico, útil para el tratamiento tanto de crisis generalizadas primarias como de crisis epilépticas parciales. Por tanto, podía ser una alternativa al ácido valproico. Por motivos éticos obvios, no se pueden hacer estudios en mujeres embarazadas para conocer el potencial teratógeno de un fármaco. Por tanto, en ese momento, desconocíamos si era o no un fármaco seguro en esta situación. Poco a poco, gracias al registro de los casos de embarazo en mujeres tratadas, hemos aprendido que, a dosis inferiores a 300 mg/d, la lamotrigina es razonablemente segura para el embrión y feto. El riesgo nunca es cero, ni siquiera en mujeres sanas que no toman ningún fármaco. Pero sabemos que los bebés que estuvieron en la época fetal expuestos a lamotrigina a dosis inferiores a 300mg/d en el momento de la concepción, no presentan más malformaciones que los hijos de mujeres sanas que no toman fármacos. Por encima de esa dosis, hay un incremento de malformaciones, fundamentalmente de labio leporino y paladar hendido. Este aprendizaje nos llevó casi dos décadas, pues tuvimos que esperar a recopilar los datos procedentes de suficientes bebés expuestos al fármaco en el periodo fetal. Hasta 2006, no se publican los primeros datos del EURAP (el registro europeo de embarazos con tratamiento antiepiléptico) que sugieren con una evidencia suficiente, la seguridad de lamotrigina a dosis bajas. Los datos de los registros norteamericano, británico y australiano llegaron aproximadamente por las mismas fechas. Por tanto, son varios años más en los que las opciones para las mujeres con epilepsia generalizada primaria, o con epilepsia parcial refractaria a otros antiepilépticos, que desearan tener hijos, eran embarazarse tomando un fármaco de riesgo cierto pero conocido o hacerlo tomando otro cuyo potencial era una incógnita, pues ignorábamos si era mayor o menor.
En el año 2001 se publicaron los primeros datos que relacionaron una exposición fetal a ácido valproico con riesgo de autismo y de disminución de rendimiento intelectual en los niños, que persiste en la adolescencia. El riesgo es proporcional a la dosis, moderado con dosis inferiores a 1000mg/d, pero con un aumento importante por encima de esta dosis. Así pues, aprendimos entonces que las malformaciones mayores son solo el extremo más grave del espectro de teratogénesis del fármaco y que puede haber otras complicaciones, quizá menos evidentes, pero en cualquier caso importantes, y además más frecuentes (en torno al 40%), como consecuencia del tratamiento con ácido valproico durante el embarazo.
En los últimos años se han comercializado otros muchos fármacos antiepilépticos. Todos son eficaces para tratar las crisis parciales, pero solo unos pocos son útiles en las epilepsias generalizadas primarias. En este momento, el panorama terapéutico de estas entidades está como sigue (en orden cronológico de comercialización de los fármacos):
1. Ácido valproico (Depakine): con indicación aprobada para el tratamiento en monoterapia y terapia combinada de crisis parciales con o sin generalización secundaria y crisis generalizadas primarias.
2. Lamotrigina (Lamictal): con indicación aprobada para el tratamiento en monoterapia y terapia combinada de crisis parciales con o sin generalización secundaria y crisis generalizadas primarias. Tiene el inconveniente de que, siendo eficaz para tratar las crisis generalizadas tónico-clónicas, puede empeorar las mioclonías, que muchas veces presentan también los pacientes con epilepsias generalizadas primarias. Es teratógeno a dosis superiores a 300mg/d en el momento de la concepción. Además, las hormonas sexuales aceleran su metabolismo, por lo que en la mujer embarazada hay que monitorizar los niveles plasmáticos y, con frecuencia, aumentar la dosis en el segundo y tercer trimestre del embarazo, para mantener el control de las crisis.
3. Topiramato (Topamax): con indicación aprobada para el tratamiento en monoterapia y terapia combinada de crisis parciales con o sin generalización secundaria y crisis generalizadas primarias. Es un fármaco antiepiléptico potente, pero, en general, muy mal tolerado. Muchos pacientes aprecian un enlentecimiento en el curso del pensamiento y una dificultad para expresarse, que obliga a la retirada del fármaco. Además, aumenta el riesgo de litiasis renal. En cuanto a su perfil teratógeno, se sabe que aumenta el riesgo de malformaciones en el aparato ge***al del neonato.
4. Levetiracetam (Keppra): tiene indicación aprobada para el tratamiento en monoterapia y terapia combinada de crisis parciales con o sin generalización secundaria, pero exclusivamente como tratamiento añadido, combinado con otro fármaco antiepiléptico con indicación en monoterapia aprobada, de crisis generalizadas primarias. En general es un fármaco bien tolerado, pero algunos pacientes experimentan irritabilidad, e incluso agresividad, con el uso de este medicamento, que obliga a retirarlo. La experiencia recogida hasta ahora, que ya es bastante extensa, nos hace pensar que es el fármaco más seguro en el embarazo.
5. Zonisamida (Zonegran): con indicación aprobada para el tratamiento en monoterapia y terapia combinada de crisis parciales con o sin generalización secundaria. Hay evidencia en series de práctica clínica de su eficacia en el tratamiento de crisis generalizadas primarias, pero no se ha realizado ningún ensayo clínico controlado que la avale, por lo que carece de indicación formal. Se desconoce por el momento su perfil teratógeno.
6. Perampanel (Fycompa): con indicación aprobada para el tratamiento en terapia combinada de crisis parciales con o sin generalización secundaria y de crisis generalizadas primarias. Desconocemos por completo su potencial teratógeno, pues su comercialización es muy reciente.
7. Brivaracetam (Briviact): es el último fármaco antiepiléptico comercializado, hace poco más de un año. Por el momento, solo tiene indicación como terapia combinada en crisis parciales con o sin generalización secundaria. Es un derivado del levetiracetam, por lo que se piensa que puede ser también eficaz en crisis generalizadas primarias, pero no hay ninguna evidencia en este sentido hasta el momento. Dada la escasa experiencia que existe aún con este fármaco, se desconoce por completo su perfil teratógeno.
El resto de los fármacos antiepilépticos o son ineficaces o, incluso, pueden empeorar algunos de los tipos de crisis de las epilepsias generalizadas primarias.
Las autoridades sanitarias se descuelgan ahora con que se debe evitar el uso de ácido valproico en niñas o mujeres en edad fértil, salvo que se hayan agotado otras posibilidades, por el riesgo teratógeno. A la vista de la lista previa, uno se pregunta a qué posibilidades se refieren. Tampoco se entiende muy bien porque nos vienen en este momento aleccionando en algo que llevamos haciendo toda nuestra vida profesional. Los neurólogos conocemos este problema desde hace mucho tiempo y actuamos en consecuencia. Desde hace muchos años, en todos los foros de epilepsia, incluyendo los cursos de formación de residentes, preconizamos el uso de levetiracetam como primera opción terapéutica en mujeres en edad fértil, no solo porque es el más seguro en el embarazo, sino también, porque evita otros problemas que puede dar el ácido valproico en la mujer, como el aumento de peso y el ovario poliquístico, con irregularidades menstruales. Somos conscientes de que estamos promocionando el levetiracetam en una indicación que no tiene aprobada, puesto que, según las recomendaciones de las agencias reguladoras, solo se podría usar añadido a otro fármaco que hubiera fracasado previamente. Esperamos que no nos encarcelen por ello. Con esta actitud, aplicamos la máxima hipocrática “Primum non nocere”, conscientes de que el porcentaje de pacientes que responden a levetiracetam es algo inferior que el que se controla con ácido valproico, pero la tolerabilidad del primero es mejor, tanto en el embarazo como fuera de él. De todas formas, en una enfermedad como esta, con la gravedad potencial que supone, el objetivo tiene que ser cero crisis. Y esto no se consigue en todos los pacientes con un fármaco. Muchas veces hay que recurrir a combinaciones, en las cuales, el ácido valproico, por su perfil de eficacia, puede ser necesario. Así pues, lo seguimos usando, en la menor dosis posible, tratando de evitarlo en mujeres, sobre todo, en el embarazo.
No pretendo quitar hierro al asunto. Asumo que es un problema grave y una desgracia en las familias que hayan tenido el infortunio de tener un hijo con una malformación, autismo o retraso intelectual. Pero quiero que se entienda que es una cuestión compleja, en la que abordamos una enfermedad con consecuencias potencialmente muy graves, que es necesario tratar, y para la que no disponemos de muchas alternativas terapéuticas, entre las que el ácido valproico es probablemente el más eficaz. Me parece importante que se aporte información exhaustiva a las mujeres y familias que deseen tener hijos, para que entiendan adecuadamente los riesgos y sus alternativas, y planifiquen adecuadamente los embarazos. Pero no nos podemos permitir el lujo de perder un fármaco como el ácido valproico como parte del arsenal terapéutico en la epilepsia generalizada primaria, porque muchos pacientes, hombres y mujeres, sufrirían un importante perjuicio.
Siento si me he extendido demasiado, pero creo que el problema solo se entiende bien desde una perspectiva histórica y analizando los pros y contras del fármaco, así como sus alternativas. No vale decir que es un veneno que debería haber sido desechado hace tiempo. Como decía Paracelso, la diferencia entre medicina y veneno, muchas veces, es solo cuestión de dosis. Y en esas estamos.
