05/12/2025
La gran importancia de la vitamina D.
Hace un par de años, más o menos, la OMS afirmó que el 80% de la población mundial era deficitaria en vitamina D, y tanto más cuanto más nos alejábamos del Ecuador. ¿Y qué significa esto? ¿Conocemos realmente la importancia de la vitamina D en relación con el desarrollo de patologías autoinmunes y, más aún, con diversos tipos de cáncer?
Veámoslo.
Un nivel plasmático de vitamina D > 30 ng/mL se considera “normal”, mientras que un nivel entre 20 y 30 ng/mL se considera insuficiente y un nivel < 20 ng/mL, deficiente. Sin embargo, datos más recientes sugieren que un nivel > 50 ng/mL es deseable, y lo ideal es alcanzar un nivel de 55 a 90 ng/mL.
Pueden pasar muchos meses o incluso años hasta que se alcancen los niveles óptimos en pacientes con niveles bajos de vitamina D (< 20 ng/mL).
Más de la mitad de los tejidos humanos expresan el gen del receptor de vitamina D, y la vitamina D tiene funciones pleiotrópicas en las vías del metabolismo energético, la inmunidad y el crecimiento y la diferenciación celular, que claramente amplían lo que se consideraba como papel básico de esta vitamina: el control de la homeostasis del calcio.
La forma biológicamente activa de la vitamina D, regula más de 1200 genes del genoma humano. La función extraesquelética más importante de la vitamina D es su papel en la modulación del sistema inmunitario. Los receptores de vitamina D están presentes en las células inmunitarias, y esta vitamina desempeña un papel fundamental en la inmunidad innata y adaptativa.
Pero, además, la vitamina D tiene efectos anticancerígenos tanto directamente, al controlar la diferenciación, proliferación y apoptosis de las células neoplásicas, como indirectamente, al regular las células inmunitarias que afectan al microambiente de los tumores malignos. La evidencia de estudios observacionales y aleatorizados controlados indica que un nivel bajo de vitamina D se asocia con una mayor mortalidad por enfermedades potencialmente mortales, como el cáncer y las enfermedades cardiovasculares.
En un análisis clínico con 445.601 participantes en el Reino Unido, tanto la deficiencia como la insuficiencia de vitamina D se asociaron fuertemente con la mortalidad por cualquier causa. Un análisis Cochrane demostró que la suplementación con vitamina D3 (colecalciferol) disminuyó la mortalidad por cualquier causa (RR 0,94; IC del 95 %: 0,91 a 0,98; p = 0,002); sin embargo, la suplementación con vitamina D2, calcifediol y calcitriol no afectó la mortalidad.
Se ha demostrado que la deficiencia de vitamina D aumenta el riesgo de cáncer de mama, mientras que la ingesta suplementaria de vitamina D tuvo una relación inversa con este resultado. Estudios epidemiológicos tanto prospectivos como retrospectivos indican que niveles de 25-hidroxivitamina D inferiores a 20 ng/mL se asocian con un aumento del 30 % al 50 % en el riesgo de cáncer de colon, próstata y mama, así como con una mayor mortalidad por estos cánceres. Las personas que viven en latitudes más altas tienen un mayor riesgo de deficiencia de vitamina D y presentan un mayor riesgo de linfoma de Hodgkin, así como de cáncer de colon, páncreas, próstata, ovario, mama y otros cánceres, y tienen una mayor probabilidad de morir a causa de estos cánceres, en comparación con las personas que viven en latitudes más bajas. La suplementación con vitamina D probablemente desempeña un papel importante en la prevención del cáncer. Además, en un metaanálisis de 50 ensayos con un total de 74.655 participantes, Zhang et al. informaron que la suplementación con vitamina D redujo significativamente el riesgo de muerte por cáncer. En análisis de subgrupos, la mortalidad por cualquier causa fue significativamente menor en los ensayos con suplementación con vitamina D3 que en los ensayos con suplementación con vitamina D2.
Vías y mecanismos anticancerígenos
La evidencia experimental indica que la vitamina D tiene una actividad antineoplásica diversa. La unión de la vitamina D a su receptor provoca la activación transcripcional y la represión de genes diana, lo que resulta en la inducción de la diferenciación y la apoptosis (muerte celular), la inhibición de las células madre cancerosas (CMC) y la disminución de la proliferación, la angiogénesis y el potencial metastásico.
La vitamina D induce la apoptosis de las células cancerosas, contrarresta la señalización aberrante de la catenina WNT-β, y posee amplios efectos antiinflamatorios mediante la regulación negativa del factor nuclear Κβ y la inhibición de la expresión de la ciclooxigenasa. En células de carcinoma de colon, próstata y mama, la D₃ regula positivamente varias proteínas proapoptóticas y suprime las proteínas de supervivencia y antiapoptóticas. De esta manera, favorece la liberación de citocromo C de las mitocondrias y la activación de las caspasas 3 y 9 que conducen a la apoptosis. La D3 y la metformina tienen efectos antiproliferativos y proapoptóticos aditivos/sinérgicos en el carcinoma de colon y otros tipos de células.
En muchos tipos de células cancerosas, la D3 detiene directamente el ciclo celular en la fase G0/G1 al regular negativamente las quinasas dependientes de ciclina y reprimir los genes que codifican las ciclinas D1 y C.
La D3 disminuye la expresión del EGFR e interfiere con la vía del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-I/II (cancerígeno). La vitamina D tiene actividad contra las líneas celulares de cáncer de mama humano al actuar sobre la vía Ras/MEK/ERK. Además, la D3 disminuye la proliferación de células de cáncer de mama al inhibir la síntesis de estrógenos y la señalización a través del receptor de estrógenos. En las células de carcinoma de colon, la D3 regula positivamente una serie de moléculas de adhesión intercelular que forman parte de las uniones adherentes y estrechas.
La D₃ es un importante modulador del sistema inmunitario, como lo refleja la expresión de receptores de vitamina D en casi todos los tipos de células inmunitarias. La D₃ potencia las reacciones inmunitarias innatas contra las células tumorales mediante la activación de macrófagos, células NK y neutrófilos. Un mecanismo importante de la D3 es la inhibición de la vía NF-ΚB. A su vez, esto provoca la regulación negativa de múltiples citocinas y sus efectos.
La D3 reduce el efecto protumorigénico de la Prostaglandina E2 (PG E2) en las células de cáncer de próstata al inhibir la COX-2 y, por lo tanto, disminuir los niveles de PG E2 y dos receptores de PG.
La autofagia es un proceso de eliminación de desechos citoplasmáticos y orgánulos disfuncionales que actúa como mecanismo citoprotector, pero que, en exceso, conduce a la muerte celular. En el cáncer, los ligandos del receptor de vitamina D desencadenan la muerte autofágica al inducir genes cruciales en varios tipos de células cancerosas. Por lo tanto, la D₃ desreprime el gen autofágico clave MAP1LC3B (LC3B) y activa la proteína quinasa activada por 50-AMP (AMPK). En las células del sarcoma de Kaposi y las células de leucemia mieloide, los compuestos de vitamina D inhiben la señalización de PI3K/AKT/mTOR y activan la autofagia. La D₃ tiene un efecto prodiferenciador en varios tipos de células de carcinoma mediante la regulación positiva directa de genes epiteliales y/o la represión de factores de transcripción mesenquimales epiteliales clave.
Estudios clínicos
Los datos sugieren que la mayoría de los pacientes con cáncer presentan deficiencia de vitamina D (nivel < 20 ng/mL). Varios estudios observacionales prospectivos han demostrado que niveles plasmáticos más altos de 25-hidroxivitamina D se asociaron con una mejor supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal. De igual manera, niveles elevados de 25-OH D se asociaron con una mejor supervivencia general en pacientes con cáncer de mama, cáncer gástrico y linfoma. En un estudio poblacional de pacientes con cáncer de mama, colon, pulmón y linfoma, un nivel de 25-OH D inferior a 18 ng/mL al momento del diagnóstico mostró una supervivencia más corta. En un metaanálisis de 19 estudios, se detectó una relación inversa entre la 25-hidroxivitamina D y la supervivencia al cáncer.
Un metaanálisis de estudios de cohorte observacionales y ensayos aleatorizados que evaluaron el papel de la ingesta de suplementos de vitamina D tras el diagnóstico en la supervivencia de pacientes con cáncer. El metaanálisis incluyó 11 publicaciones, que consistían en 5 ECA y 6 estudios de cohorte observacionales. El riesgo relativo resumido (RRS) para la supervivencia general del uso de suplementos de vitamina D frente a la no utilización, fue claro (estadísticamente significativo). Un metaanálisis de 7 estudios que evaluaron el uso de suplementos de vitamina D en pacientes con cáncer colorrectal informó una reducción del 30 % en los resultados adversos y un efecto beneficioso en la supervivencia libre de progresión.
Tipos de cáncer para los que la vitamina D podría ser beneficiosa
La suplementación con vitamina D probablemente sea beneficiosa en la mayoría de los cánceres, pero especialmente en pacientes con cáncer de mama, colorrectal, gástrico, de esófago, de pulmón y de próstata, así como en aquellos con linfomas y melanoma.
Dosis y precauciones
Dado que casi todos los pacientes con cáncer presentan una deficiencia grave de vitamina D, se sugiere una dosis de carga alta de vitamina D, seguida de un ajuste de la dosis según los niveles sanguíneos de vitamina D, con el objetivo de alcanzar un nivel > 50 ng/ml (objetivo 55-90 ng/ml). Sin embargo, los datos actuales sugieren que se necesitan niveles de hasta 150 ng/ml para que ciertos tipos de cáncer detengan su crecimiento y metástasis. La intoxicación por vitamina D se observa cuando los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D superan los 150 ng/ml (374 nmol por litro). La hipercalcemia no suele presentarse hasta que los niveles superan los 250 ng/ml. Por lo tanto, sugerimos una dosis diaria de 20 000 a 50 000 UI hasta alcanzar un nivel adecuado de vitamina D. Con las dosis sugeridas, las concentraciones séricas de 25(OH)D superan los 100 ng/mL en una o dos semanas, pero a menos que se utilice una dosis de mantenimiento más alta (aproximadamente 10 000 UI/día), el nivel comenzará a descender a su valor basal después de unas tres semanas, y se perderá el beneficio de la vitamina D. Se ha informado que dosis de 10 000 UI de vitamina D3 al día durante un máximo de 5 meses son seguras y no presentan toxicidad. Cabe destacar que se ha informado que dosis de vitamina D de hasta 80 000 UI/día son seguras. Recomendamos la vitamina D3 en lugar de la D2, ya que la vitamina D2 tiene una eficacia aproximadamente un 30 % superior a la de la vitamina D3 para mantener los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D. Además, la vitamina D3 debe administrarse diariamente en lugar de administrarse en bolos intermitentes. Es recomendable incluir vitamina K2 (menaquinona [MK4/MK7] 100 mcg/día u 800 mcg/semana) y magnesio (250-500 mg/día) cuando se toman dosis de vitamina D superiores a 8000 UI/día. Los pacientes que toman coumadin deben ser monitorizados de cerca y consultar con su médico de cabecera antes de tomar vitamina K2. Además, sugerimos medir los niveles de PTH (paratiroides) y calcio, y ajustar la dosis de vitamina D según los niveles de PTH de la siguiente manera: i) si el nivel de PTH está por debajo del límite inferior del rango de referencia, reducir la dosis de vitamina D; ii) si el nivel de PTH está en (o cerca de) el límite inferior del rango de referencia, mantener la dosis; iii) si la PTH está dentro del rango de referencia, pero no cerca del límite inferior, aumentar la dosis de vitamina D.
En suma, leer con atención estos datos en los que he omitido vías bioquímicas para no complicar a los no expertos y seguir las recomendaciones establecidas. Olvidémonos del Sol y tomemos vit. D3 (colecalciferol), diariamente y a las dosis aquí recomendadas.
Jesús Devesa
