02/11/2015
PROGRESSIONE MALATTIA DURANTE TERAPIA ORMONALE.
La ricomparsa od il peggioramento della malattia durante un trattamento ormonale sia esso primario o effettuato alla ripresa di malattia dopo chirurgia o radioterapia, rappresentano la progressione di malattia.
Il periodo di androgeno-dipendenza nei pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica trattati con ormonoterapia ha una durata mediana di 14-30 mesi . La malattia progredisce ad una fase ormono-indipendente che è resistente alla castrazione ma può ancora essere sensibile a manipolazioni ormonali di secondo livello. Successivamente la malattia non risponde più ad ulteriori manipolazioni ormonali e diviene quindi ormonorefrattaria cioè resistente alla castrazione ed a tutte le altre terapie ormonocorrelate .
I pazienti con malattia ormono – indipendente/refrattaria presentano diversi quadri clinici associati alla diversa estensione di malattia:
incremento isolato del marcatore (PSA), associato o meno a diffusione sistemica di malattia,
progressione radiologica (malattia misurabile ossea o viscerale con aumento numerico o dimensionale di lesioni già esistenti)
progressione clinica (peggioramento del performance status, del dolore e di sintomi da ostruzione urinaria).
Diverse manipolazioni ormonali sono possibili al momento della progressione di malattia: aggiunta dell’antiandrogeno nei pazienti in terapia con solo LHRH-analogo, “antiadrogen withdrawal” se i pazienti erano in terapia con blocco androgenico massimale (BAM), utilizzo sequenziale di vari farmaci ad attività antiandrogenica.
Qualunque trattamento ormonale di 2a linea produce risposte obiettive scarse e poco durature. Però alcuni pazienti che progrediscono durante ablazione androgenica possono trarne un certo beneficio con risposte del PSA del 14-75%, risposte cliniche dallo 0 al 25% e rare risposte obiettive.
TRATTAMENTO CR. P. ORMONO-DIPENDENTE
Trattamento del carcinoma prostatico ormono-indipendente.
La sospensione degli antiandrogeni, quando il paziente è in blocco androgenico massimale (“antiandrogen withdrawal response”), oppure l’introduzione dell’antiandrogeno, quando il paziente è in trattamento con il solo LH-RH analogo, rappresentano abitualmente le prime modifiche terapeutiche.
L’ antiandrogen withdrawal syndrome (AAWD) è un fenomeno che si verifica in circa il 25% dei casi a distanza di qualche settimana dalla sospensione dell’antiandrogeno in corso.
La sospensione della flutamide (“flutamide withdrawal syndrome”) in pazienti trattati con blocco androgenico massimale (BAM), è associata ad un declino dei valori di PSA in circa il 50% dei pazienti e beneficio clinico in una percentuale di pazienti molto variabile con una durata mediana della risposta di circa 4 mesi.
E’ largamente accettato che una parte dei pazienti, il cui tumore (androgeno-indipendente) risponderà all’AAWD, beneficeranno di un decremento dei valori del PSA e miglioramento clinico delle durata di alcuni mesi.
Antiandrogeni.
Antiandrogeni steroidei.
Negli ultimi anni praticamente abbandonati per tossicità cardiocircolatoria.
Antiandrogeni non steroidei.
Agiscono tramite inibizione competitiva del recettore androgenico nei confronti del testosterone.
I più utilizzati sono flutamide, bicalutamide e nilutamide ( Non in commercio in Italia).
Flutamide.
Una tossicità significativa è rara; il sintomo più frequente è la diarrea. E’raccomandabile un periodico controllo degli enzimi epatici.
Somministrata alle dosi di 750 mg/die
Bicalutamide.
La bicalutamide, utilizzata in seconda linea, determina una riduzione del PSA> 50% nel 20-24% dei casi soprattutto nei pazienti trattati in prima linea con flutamide o non trattati con precedente antiandrogeno
E’ un trattamento orale e ben tollerato (vampate di calore 23%; nausea 21%).
Progestinici.
Inibitori sintesi androgeni.
Circa il 10% degli androgeni circolanti sono di origine surrenalica. Corticosteroidi, aminoglutetimide e ketoconazolo agiscono su questa sintesi.
Estrogeni.
L’attività degli estrogeni è duplice: agiscono come feed-back negativo a livello ipofisario inibendo l’asse ipofisi-gonadi ed esplicano una citotossicità diretta sulle cellule di carcinoma prostatico.
Il dietilstilbestrolo (DES) somministrato alle dosi di 1mg/die produce risposte di PSA nel 26-66%. Tali risposte sono comunque di breve durata e gli effetti cardiovascolari hanno una frequenza dal 10 al 30% .
Dopo aver schematicamente elencato i Farmaci di 2^ linea maggiormente utilizzati nella terapia de cr. prostatico possiamo fare delle considerazioni conclusive:
Pur in presenza di risposte di PSA e cliniche, nessuno studio, a tutt’oggi ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza con l’uso di questi trattamenti che comunque restano
costosi e con potenziali effetti negativi sulla qualità di vita nei pazienti asintomatici.
Mantenimento deprivazione androgenica.
L’osservazione che anche nel carcinoma prostatico ormonorefrattario la crescita neoplastica può essere stimolata da ormoni androgeni di origine esogena, indica che una popolazione di cellule androgeno sensibile è verosimilmente presente.
Infatti il recettore androgenico, seppur mutato, può restare attivo nei pazienti con carcinoma della prostata ormonorefrattario e quindi la soppressione gonadica dovrebbe essere mantenuta.
Sintesi e raccomandazioni
Non esiste una definizione condivisa su cosa si intenda per seconda linea ormonale. La commissione propone che si intenda come seconda linea ogni variazione rispetto al trattamento iniziale.
La sospensione dell’antiandrogeno (AAWD) determina un declino dei valori di PSA in circa il 50% e beneficio clinico in una percentuale di pazienti molto variabile con una durata mediana della risposta di circa 4 mesi.
Flutamide come terapia di seconda linea determina circa il 15% di risposte obiettive.
Flutamide come terapia di seconda linea non determina aumento della sopravvivenza.
La bicalutamide, come terapia di seconda linea, determina una riduzione del PSA> 50% nel 20-24% dei casi
L’impiego a basse dosi di corticosteroidi conferisce un miglioramento delle condizioni soggettive e del dolore e riduzione del PSA >50% dal 30 al 60% dei pazienti
Basse dosi di Ketoconazolo associato a corticosteroidi determinano circa il 30% di risposte di PSA senza impatto sulla sopravvivenza globale
AAWD è proponibile in pazienti asintomatici con un aumento del PSA prima dell’impiego della chemioterapia.
Il blocco androgenico massimale è un trattamento appropriato alla progressione in corso di monoterapia ormonale.
La somministrazione di Ketoconazolo potrebbe essere un’ opzione terapeutica per differire l’inizio della chemioterapia per la malattia ormonorefrattaria
