12/03/2021
L’influenza degli stupefacenti sulla qualità del liquido seminale.
L’infertilità rappresenta, ad oggi, una complicata e importante sfida sanitaria, dato che coinvolge circa il 15% delle coppie in tutto il mondo. Approssimativamente il 50% dei casi di infertilità riconosce una causa maschile [1].
Diversi studi scientifici hanno documentato dati sul declino globale nella qualità del liquido seminale umano negli ultimi decenni [2].
Una possibile spiegazione sulla riduzione della fertilità maschile può essere ricercata tra i fattori ambientali/occupazionali e gli stili di vita [3,4].
In particolare, ma*****na, cocaina, oppiacei (narcotici), metamfetamine e steroidi androgeni anabolizzanti sono esempi di sostanze illecite che esercitano un impatto negativo sulla fertilità maschile, compromettendo a livello ormonale l’equilibrio dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, l'architettura testicolare e la funzione spermatica [5].
Considerata per diverso tempo un tabù sociale, medico, spirituale e anche ricreativo, l’uso di ma*****na è ora sempre più accettato. Ad oggi, l’uso di ma*****na è legalizzato in oltre 30 Stati e in Italia la cannabis è liberamente disponibile per i pazienti come terapia antalgica con obbligo di prescrizione medica dal 2014.
La cannabis, comunemente indicata come ma*****na, deriva dalla lavorazione delle foglie secche e dei fiori della pianta Cannabis sativa. La cannabis ha effetti psicoattivi e fisiologici diversi a seconda della forma (erba, resina, olio) e metodo (ad es. fumo, ingestione, compresse, tinture ecc.) con cui viene consumata [6].
Gli effetti psicoattivi della ma*****na variano dall’euforia alla depressione, dalle allucinazioni all’alterazione della percezione spazio-temporale. Fisiologicamente, abbassa la pressione sanguigna e aumenta la frequenza cardiaca, può compromettere la memoria (a breve termine e funzionante), la concentrazione e alterare la coordinazione psicomotoria. Alcuni studi attribuiscono all’uso cronico di marjuana lesioni e infiammazione delle vie respiratorie, bronchiti e malattie mentali come la schizofrenia, mentre il suo ruolo con scopi terapeutici per nausea e glaucoma, come stimolante dell’appetito e analgesico in stadi avanzati di malattia è stato ben documentato attraverso diversi trial controllati [7].
Il principale composto psicoattivo rilasciato dalla cannabis è il tetraidrocannabinolo (THC), mentre altri cannabinoidi come il cannabidiolo (CBD) e il cannabinolo (CBN), che sono alla base degli effetti terapeutici della ma*****na, non sono così abbondanti e non hanno proprietà psicoattive come il THC [8].
Il sistema degli endocannabinoidi (ECS) è costituito da una serie di sostanze endogene (prodotte dal nostro organismo), enzimi e recettori che si trovano in diversi tessuti umani, tra cui sistema nervoso centrale, nervi periferici, leucociti, milza, utero e testicoli [9]; infatti riveste un ruolo fondamentale in una serie di processi fisiologici e appare profondamente coinvolto nel controllo della funzione riproduttiva.
Gli endocannabinoidi meglio caratterizzati nella specie umana sono l'anandamide (AEA) e 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) che agendo sui recettori dei cannabinoidi (CB1 e CB2) imitano alcune delle azioni biologiche dei cannabinoidi (THC) originari della cannabis [10].
In particolare, i recettori CB1 e CB2 sono stati identificati nel cervello, nei testicoli e sugli spermatozoi [11].
La spermatogenesi è un processo finemente regolato dall’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG).
L’ipotalamo e l’ipofisi sono due ghiandole strettamente collegate tra loro, situate alla base del cranio. L’ipotalamo attraverso la secrezione di neurormoni (GnRH) stimola l’ipofisi a produrre gli ormoni FSH ed LH che a loro volta agiranno sulle cellule testicolari: l’FSH sulle cellule del Sertoli deputate alla produzione di spermatozoi e l’LH sulle cellule del Leydig responsabili della produzione di testosterone [12].
Questa premessa è di fondamentale importanza per capire quanto il sistema degli endocannabinoidi possa influire sulla fertilità. Numerosi studi hanno dimostrato come l’uso cronico di ma*****na porti a una riduzione di LH e di testosterone [13]. Entrambi i recettori CB1 e CB2 sono presenti su tutta la superficie dello spermatozoo, che è costituito da una testa (con la regione acrosomiale), un corpo e una coda [14].
Diversi studi hanno documentato l'effetto della cannabis sui vari parametri seminali. Una diminuzione della concentrazione di spermatozoi è stata osservata sia sugli esseri umani sia sugli animali, e la riduzione era inversamente proporzionale alla quantità di ma*****na assunta [15].
Anche la motilità, progressiva e in loco, la percentuale di spermatozoi vivi e quella con forme morfologicamente sane in numerosi studi in vivo e in vitro risultava ridotta in maniera statisticamente significativa nei soggetti che utilizzavano la cannabis per scopi sia terapeutici sia ricreativi [16,17].
Una menzione a parte riguardo il loro ruolo sulla fertilità maschile la merita la famiglia degli oppiacei. Alcuni, come la morfina e la codeina, sono utilizzati come terapia analgesica, e in particolare l’utilizzo cronico di quest’ultima può portare a dipendenza fisica e psicologica.
Pur essendo difficoltoso, per evidenti problemi legati all’etica, vi sono alcuni studi in vivo e in vitro che analizzano gli effetti legati all’utilizzo di queste sostanze sulla spermatogenesi.
Un recentissimo studio [18] ha analizzato parametri ormonali, seminali e relativi al DNA (acido desossiribonucleico, che costituisce il patrimonio genetico necessario per lo sviluppo e il corretto funzionamento delle attività fisiologiche degli organismi viventi) spermatico dopo esposizione prolungata a codeina, documentando attraverso un meccanismo legato allo stress ossidativo, una riduzione dei valori di testosterone plasmatico, un aumento degli indici di apoptosi (ovvero di morte cellulare programmata), una riduzione della motilità, della vitalità e della capacità fertilizzante degli spermatozoi e infine un aumento degli indici di frammentazione del DNA spermatico (ovvero un aumento della percentuale di spermatozoi che presentano una “rottura” a livello delle due catene di polimeri che costituiscono il DNA, rendendolo inefficace).
L’eroina è un derivato della morfina, una sostanza semisintetica che per le sue proprietà sedative e analgesiche in passato è stata molto usata in medicina, prima di essere proibita a causa dei forti effetti collaterali, allo sviluppo di tolleranza e l’instaurarsi di dipendenza con crisi da astinenza al momento della sospensione della terapia. A seconda del tipo può essere assunta per via inalatoria o iniettiva.
Un lavoro del 2020 [19] ha arruolato 24 volontari con dipendenza da consumo di eroina evidenziando, rispetto a un gruppo di controllo di soggetti fertili, una riduzione della motilità degli spermatozoi e della integrità cromatinica (delle proteine su cui sono avvolti i “filamenti” di DNA).
La cocaina è una sostanza stupefacente che agisce come potente stimolante del sistema nervoso centrale, vasocostrittore e anestetico. È un alcaloide che si ottiene dalle foglie della coca (Erythroxylum coca), pianta originaria del Sud America, principalmente del Perù, della Colombia e della Bolivia.
La cocaina crea dipendenza ed è la seconda droga illegale più utilizzata a livello globale, dopo la cannabis. I sintomi principali sono perdita di contatto con la realtà e sensazioni di felicità o agitazione, mentre i sintomi fisici possono includere battito cardiaco accelerato, sudorazione aumentata e dilatazione delle pupille [20]. Può essere assunta per inalazione in polvere (metodo più diffuso nella società occidentale), aspirazione di fumi o vapori, iniezione endovenoso o sottocutanea.
Per quanto concerne la fertilità il consumo di cocaina è associato a tossicità testicolare e significativa alterazione della spermatogenesi [5]. Un interessante spunto di un recente lavoro sui ratti [21] riguarda le possibili implicazioni dell’utilizzo di cocaina e le alterazioni epigenetiche. L'epigenetica si occupa dello studio di tutte quelle modificazioni ereditabili che portano a variazioni dell'espressione genica senza però alterare la sequenza del DNA. Tali variazioni quindi possono non arrecare “danno” nel soggetto ma hanno potenziali conseguenze nelle generazioni successive.
Le amfetamine sono sostanze psicoattive appartenenti alla classe delle feniletilamine, dagli spiccati effetti stimolanti anche se non propriamente psichedelici. La più nota è l’Ecstasy o M**A (3,4-metilenediossimetanfetamina), un composto semisintetico ottenuto comunemente a partire dal safrolo, uno degli oli essenziali presenti nel sassofrasso, nella noce moscata, nella vaniglia, nella radice di acoro e in diverse altre spezie vegetali [22].
Fisiologicamente, amfetamine ed M**A agiscono sul sistema dopaminergico e serotoninergico influenzando la secrezione del GnRH a livello ipotalamico [23], inoltre è stata riscontrata un’incidenza significativamente più alta delle alterazioni del DNA spermatico, della degenerazione tubulare e dell’edema interstiziale nei testicoli [24].
Gli steroidi androgeni anabolizzanti (AAS, dall’inglese Androgenic-Anabolic Steroids) rappresentano una delle numerose categorie farmacologiche la cui azione si estrinseca a livello della fertilità maschile.
Con il termine di AAS si intendono tutti i derivati sintetici del testosterone, sintetizzati in laboratorio per scopi diversi ma frequentemente “abusati” in ambito sportivo al fine di migliorare la performance atletica, facilitando un aumento della forza e della massa muscolare, e contribuendo al contempo a ridurre la massa grassa [25].
Nell’uomo, l’assunzione di androgeni esogeni, e in particolare di testosterone, induce un feedback negativo sull’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo. Questo feedback si manifesta come un ipogonadismo (con eventuale deficit di testosterone e di spermatozoi) derivante dal mancato stimolo alla produzione delle gonadotropine ipofisarie LH e FSH [26]. Il mancato stimolo da parte dell’FSH comporta una soppressione della spermatogenesi, il cui ripristino può richiedere tempi persino superiori ai due anni dalla sospensione degli AAS [27].
Le sostanze stupefacenti sono ormai uso e consuetudine difficilmente eradicabili dalla nostra società. La riduzione della fertilità maschile ha portato alla ribalta le droghe illecite come causa e concausa delle alterazioni seminali. Sebbene sia difficoltoso ottenere dati certi, a causa dell’impossibilità di effettuare indagini in modo prospettico, gli studi in letteratura evidenziano come, dal punto di vista fisiopatologico, sia il disequilibrio dell’asse ormonale sia l’effetto tossico diretto sulle gonadi con conseguente disregolazione della spermatogenesi siano alla base del meccanismo che porta all’alterazione della fertilità maschile. Soprattutto, come spesso accade, se l’uso avviene durante periodi critici dello sviluppo testicolare e durante gli anni in cui si concentra maggiormente l’attività riproduttiva.
