18/01/2018
SINDROME DI DOWN: QUALI SONO I MECCANISMI GENETICI DIETRO A QUESTA FAMOSA SINDROME?
La sindrome di Down è tra le malattie genetiche più conosciute e più comuni, ma quali sono i rischi che aumentano la probabilità di avere figli affetti? È possibile ereditarla da uno dei genitori?
La sindrome di Down è causata dalla trisomia 21 (tre cromosomi 21): oltre al cromosoma ereditato dalla madre e al cromosoma ereditato dal padre abbiamo un cromosoma soprannumerario che causa i principali segni clinici di questa sindrome. Da dove viene questo cromosoma?
La causa più frequente che determina questa sindrome è una non-disgiunzione meiotica, che solitamente avviene nella prima divisione meiotica materna. In parole semplici durante la prima meiosi (divisione tipica delle cellule germinali per ottenere una cellula uovo con un corredo dimezzato) la divisione dei 2 cromosomi non avviene, generando così delle cellule uovo con ancora entrambi i cromosomi 21: l’unione con lo spermatozoo, che porta il proprio cromosoma 21, genera un gamete con 3 cromosomi 21, ossia con sindrome di Down.
Questo meccanismo genetico spiega il 95% dei pazienti con sindrome di Down, e viene definita trisomia 21 “libera”: l’evento è sporadico ed empiricamente il rischio di ricorrenza familiare è attorno all’1%, ossia molto basso. Ad oggi il fattore di rischio più importante che aumenta il rischio di avere un figlio affetto da sindrome di Down è l’età della madre: l’incidenza per una madre di 25 è un bambino affetto ogni 1.500 (1:1.500), mentre per una madre di 45 la probabilità sale ad un bambino affetto su 15 (1:15). L’età avanzata della madre sarebbe infatti associata ad un aumentato rischio di non disgiunzione durante la meiosi, che causa la sindrome.
Nel 4% dei casi la trisomia 21 non è “libera”, ma associata ad una traslocazione robertsoniana sbilanciata tra il cromosoma 21 e un altro cromosoma acrocentrico (ossia che ha centromero alle estremità, per cui si configura con un braccio lungo importante e un braccio corto molto esiguo). In parole semplici, il cromosoma 21 può unirsi con un altro cromosoma simile a lui (13, 14, 15, 21, 22) formando un unico cromosoma dato dal braccio lungo del 21 e dal braccio lungo dell’altro cromosoma. Questo induce durante la meiosi la formazione di gameti con doppia coppia del cromosoma 21, quindi con sindrome di Down dopo la fecondazione. Di questo 4%, circa una metà è dovuto ad un evento de novo, quindi il rischio di ricorrenza familiare è basso, mentre l’altra metà è dovuta a traslocazione bilanciata presente in uno dei due genitori, aumentando il rischio di ricorrenza della sindrome di Down (14% se ereditato dalla madre e 1-2% se ereditato dal padre).
Un caso molto raro, ma altrettanto interessante è la traslocazione t(21;21) che, se è presente in uno dei due genitori, permette alla coppia di avere solo figli con sindrome di Down: la metà degli embrioni avrà la trisomia 21 e l’altra metà avrà monosomia 21 (un’unica copia), che non permette la vita del feto, quindi gli unici nati vivi avranno 3 copie del 21.
Infine il restante 1% sono mosaicismi: la sindrome di Down in questi casi è dovuta ad un errore delle prime mitosi dell’embrione, che porterà a una linea cromosomica normale e una linea trisomica. In questi pazienti se il cariotipo normale è superiore al 50% si avranno segni molto più lievi di malattia. Questa evenienza non comporta rischio di ricorrenza familiare e non sono legati all’età materna.
-Masha
