25/06/2018
Oncologia Molecolare sul Carcinoma del Colon-Retto
Il carcinoma del Colon Retto (CRC) è caratterizzato da alterazioni a carico di diversi geni oncosoppressori ed oncogeni, che entrano in gioco nella trasformazione neoplastica.
Nella cancerogenesi del cancro del colon-retto esistono diverse vie di trasformazione neoplastica, fra cui l’instabilità cromosomica (CIN), la quale è presente nella maggior parte dei CRC sporadici, ed è associata a gravi anomalie cromosomiche come ad esempio delezioni, inserzioni, aneuploidie e poliploidie, che causano attivazione di proto-oncogeni ed inibizione di oncosoppressori.
In ogni caso il CRC è una neoplasia estremamente complessa da un punto di vista genico, visto che nella stessa neoplasia possono essere riscontrate molteplici alterazioni molecolari.
Cetuximab e panitumumab sono dei farmaci anti-EGFR, ossia degli anticorpi monoclonali che, legandosi all’EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico), arrestano la cascata di segnali intracellulari innescata dall’EGFR stesso.
Fondamentale, per la programmazione terapeutica dei pazienti con malattia metastatica, è l’analisi mutazionale di NRAS e KRAS, proteine coinvolte nella via del segnale innescata dall’EFGR, una delle vie coinvolte nella cancerogenesi del CRC. Tuttavia, essendo KRAS e NRAS proteine “a valle” della via dell’EGFR, una mutazione a loro carico renderebbe questa via costitutivamente attivata, rendendo inefficace il blocco farmacologico del recettore EGFR, e conferendo, quindi, resistenza alla terapia con cetuximab e panitumumab.
La mutazione più frequente riguarda l’esone 2 di KRAS, ma esistono ulteriori mutazioni meno frequenti a livello degli esoni 3 e 4 di KRAS, e degli esoni 2, 3 e 4 di NRAS. Sulla base di diversi dati e molteplici studi attualmente AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ed EMA (Agenzia Europea per i medicinali) hanno ristretto l’uso di Panitumumab e Cetuximab ai soli pazienti RAS wild-type (ovvero pazienti senza mutazioni negli esoni 2, 3 e 4 di KRAS ed NRAS).
L’analisi mutazionale di KRAS e NRAS, può essere condotta con diverse metodiche e deve riguardare almeno i codoni 12, 13, 59, 61, 117 e 146 di ambedue i geni.
È stata riscontrata un’alta concordanza fra le mutazioni del tumore primitivo e delle corrispondenti metastasi epatiche. Per tale ragione lo stato mutazionale di RAS può essere valutato tanto su tessuto del tumore primitivo quanto su quello metastatico. Tuttavia esiste un 25% di discordanza fra le mutazioni del tumore primitivo e le corrispettive metastasi polmonari e linfonodali.
Esiste anche la possibilità di eseguire la ricerca dello stato mutazionale di RAS su DNA tumorale circolante (ctDNA), che viene isolato dal sangue periferico. Tuttavia bisogna ribadire come sia di fondamentale importanza, nella caratterizzazione molecolare del CRC, la presenza di tessuto tumorale, motivo per cui l’analisi tramite ctDNA è consigliata in casi particolari, in cui non si disponga di tessuto tumorale adeguato per eseguire test molecolari. Si sottolinea, pertanto come l’analisi del ctDNA debba comunque essere condotta con metodiche validate per l’impiego clinico ed eseguita in laboratori di riferimento.
Le mutazioni di BRAF vengono riscontrate in circa il 10% dei pazienti con CRC, e, quando presenti in pazienti con metastasi, sono spesso associate a localizzazione a livello del colon destro, a metastasi peritoneali e linfonodali a distanza. In particolare la mutazione BRAF V600E è emersa in molti studi come fattore prognostico sfavorevole nei pazienti con CRC metastatico, in quanto correlata ad una resistenza sostanziale alla chemioterapia convenzionale.
Inoltre la presenza di mutazioni BRAF V600E, nei pazienti con recidiva di malattia dopo resezione del tumore primitivo, è associata ad una ridotta sopravvivenza post recidiva. Altri studi hanno inoltre confermato che mutazioni BRAF V600E, in pazienti che vengono sottoposti a resezione di metastasi epatiche, sono associate ad una minore sopravvivenza.
Tuttavia bisogna considerare che un limite di molti studi consiste nel numero limitato di pazienti analizzato, a causa della frequenza relativamente bassa delle mutazioni di BRAF nel CRC.
Numerosi dati di studi randomizzati hanno confermato il ruolo prognostico negativo di mutazioni BRAF V600E nei pazienti con CRC metastatico, seppur con una notevole eterogeneità di andamento clinico.
La valutazione dell’eventuale ruolo predittivo della mutazione BRAF V600E rispetto alle terapie anti EGFR ha riportato risultati contrastanti.
In conclusione l’analisi della mutazione BRAF V600E può fornire informazioni prognostiche nei pazienti con CRC metastatico, e dovrebbe essere eseguita nella pratica clinica prima di intraprendere un trattamento di prima linea.
Il Centro Medico Samar utilizza metodiche validate avvalendosi del sistema valIdylla ™ della Biocartis per la diagnosi molecolare basata su PCR Real Time (Polymerase Chain Reaction) completamente automatizzato con cui identifica su campioni di DNA un'ampia varietà di tipi di marcatori oncologici molecolari. I test disponibili sono: EGFR, KRAS, NRAS, BRAF.
