01/09/2025
𝐏𝐄𝐑𝐂𝐇𝐄́' 𝐀𝐋𝐂𝐔𝐍𝐈 𝐌𝐀𝐍𝐆𝐈𝐀𝐍𝐎 𝐓𝐀𝐍𝐓𝐎 𝐄 𝐍𝐎𝐍 𝐈𝐍𝐆𝐑𝐀𝐒𝐒𝐀𝐍𝐎?
C’è sempre quell’amico o quella paziente che, davanti a un piatto di pasta o a una pizza in più, sorride dicendo: «Io posso mangiare quello che voglio e non ingrasso». A prima vista sembra un’ingiustizia biologica, ma la scienza comincia a spiegarci perché succede davvero. Si tratta di un fenomeno che prende un nome preciso: magrezza costituzionale. Non è anoressia, non è malattia, ma una condizione stabile nel tempo che riguarda circa il 3% della popolazione. E la sua base è tutt’altro che misteriosa: è scritta nei tessuti, nei geni e nel modo in cui il corpo spende l’energia.
𝐈𝐥 𝐫𝐮𝐨𝐥𝐨 𝐝𝐞𝐥 𝐠𝐫𝐚𝐬𝐬𝐨 𝐛𝐫𝐮𝐧𝐨
Qui entriamo nel vivo. Accanto al comune grasso bianco, che immagazzina energia, nel nostro corpo esiste il grasso bruno. È un tessuto speciale, ricco di mitocondri, che invece di accumulare energia la disperde in calore, grazie a una proteina (UCP1) che fa “sfogare” i protoni senza produrre ATP.
Nelle persone con magrezza costituzionale, questo grasso bruno è sorprendentemente attivo: si trova nel 100% dei casi studiati, contro poco più del 10% nei normopeso. E più è attivo, più alto risulta il metabolismo basale (corretto per la massa muscolare). Insomma, parte delle calorie ingerite si bruciano senza che ce ne accorgiamo.
𝐆𝐫𝐚𝐬𝐬𝐨 𝐛𝐢𝐚𝐧𝐜𝐨 𝐩𝐢𝐮̀ “𝐝𝐢𝐧𝐚𝐦𝐢𝐜𝐨”
Nemmeno il grasso bianco si comporta come da manuale. Negli individui magri “di costituzione” il tessuto adiposo bianco ha più mitocondri e mostra segni di attività metabolica vivace. Non produce calore come il bruno, ma sembra consumare energia in cicli futili: lipidi continuamente spezzati e ricostruiti, con una piccola ma costante perdita sotto forma di calore. Un meccanismo elegante per non accumulare troppo.
𝐒𝐩𝐞𝐬𝐚 𝐞𝐧𝐞𝐫𝐠𝐞𝐭𝐢𝐜𝐚 𝐧𝐚𝐬𝐜𝐨𝐬𝐭𝐚
A livello di giornata, il dispendio energetico assoluto di questi soggetti è più basso (semplicemente perché hanno poca massa magra). Ma se rapportiamo la spesa al peso e al grasso che possiedono, la loro efficienza è ridotta: consumano di più durante e dopo i pasti, e anche alcune attività fisiche leggere “costano” loro più energia. Non si tratta di un iper-metabolismo visibile in laboratorio, ma di piccole perdite continue che alla fine fanno la differenza.
𝐅𝐚𝐦𝐞 𝐩𝐢𝐮̀ 𝐟𝐚𝐜𝐢𝐥𝐞 𝐝𝐚 𝐬𝐩𝐞𝐠𝐧𝐞𝐫𝐞
Non basta bruciare di più: bisogna anche mangiare meno di quanto sembra. Qui entra in gioco la regolazione dell’appetito. Dopo un pasto o una ricarica calorica, i soggetti magri costituzionali mostrano una soppressione dell’appetito molto più marcata. Gli ormoni intestinali che segnalano sazietà funzionano meglio, e il desiderio di continuare a mangiare cala più rapidamente. Così, anche se talvolta abbondano a tavola, non riescono a farlo con costanza: il corpo “corregge” da solo.
𝐆𝐞𝐧𝐞𝐭𝐢𝐜𝐚
Infine, c’è la parte scritta nei geni. Studi recenti hanno dimostrato che la magrezza costituzionale è ereditabile tanto quanto l’obesità, e che esistono varianti specifiche coinvolte. Uno dei geni individuati, ALK, regola il sistema nervoso simpatico e stimola la lipolisi: un interruttore che aumenta la spesa calorica e protegge dall’accumulo.
𝐂𝐨𝐬𝐚 𝐬𝐢𝐠𝐧𝐢𝐟𝐢𝐜𝐚 𝐭𝐮𝐭𝐭𝐨 𝐪𝐮𝐞𝐬𝐭𝐨?
Non parliamo di “supermetabolismo”, né di una licenza biologica a mangiare senza pensieri. Parliamo di un assetto complesso, in cui grasso bruno e bianco lavorano diversamente, il corpo disperde piccole dosi di energia sotto forma di calore, la sazietà arriva prima e la genetica dà una mano. È la prova che il peso non è mai solo “calorie dentro, calorie fuori”, ma un equilibrio raffinato che ciascun corpo regola a modo suo.
👉 𝐈𝐧 𝐬𝐢𝐧𝐭𝐞𝐬𝐢: 𝑐ℎ𝑖 𝑟𝑒𝑠𝑡𝑎 𝑚𝑎𝑔𝑟𝑜 𝑝𝑢𝑟 𝑚𝑎𝑛𝑔𝑖𝑎𝑛𝑑𝑜 𝑚𝑜𝑙𝑡𝑜 𝑛𝑜𝑛 𝑒̀ 𝑢𝑛 “𝑚𝑖𝑟𝑎𝑐𝑜𝑙𝑎𝑡𝑜”. 𝐸̀ 𝑖𝑙 𝑟𝑖𝑠𝑢𝑙𝑡𝑎𝑡𝑜 𝑑𝑖 𝑢𝑛𝑎 𝑐𝑜𝑠𝑡𝑖𝑡𝑢𝑧𝑖𝑜𝑛𝑒 𝑝𝑎𝑟𝑡𝑖𝑐𝑜𝑙𝑎𝑟𝑒 𝑐ℎ𝑒 𝑐𝑜𝑚𝑏𝑖𝑛𝑎 𝑡𝑒𝑟𝑚𝑜𝑔𝑒𝑛𝑒𝑠𝑖, 𝑐𝑖𝑐𝑙𝑖 𝑚𝑒𝑡𝑎𝑏𝑜𝑙𝑖𝑐𝑖 𝑓𝑢𝑡𝑖𝑙𝑖, 𝑟𝑒𝑔𝑜𝑙𝑎𝑧𝑖𝑜𝑛𝑒 𝑑𝑒𝑙𝑙’𝑎𝑝𝑝𝑒𝑡𝑖𝑡𝑜 𝑒 𝑝𝑟𝑒𝑑𝑖𝑠𝑝𝑜𝑠𝑖𝑧𝑖𝑜𝑛𝑒 𝑔𝑒𝑛𝑒𝑡𝑖𝑐𝑎.
𝐄’ 𝐏𝐎𝐒𝐒𝐈𝐁𝐈𝐋𝐄 “𝐑𝐈𝐏𝐑𝐎𝐆𝐑𝐀𝐌𝐌𝐀𝐑𝐄” 𝐆𝐄𝐍𝐈 𝐄 𝐀𝐃𝐈𝐏𝐎𝐂𝐈𝐓𝐈 𝐍𝐄𝐋𝐋’𝐎𝐁𝐄𝐒𝐈𝐓𝐀̀? 𝐀𝐋𝐂𝐔𝐍𝐈 𝐂𝐎𝐍𝐒𝐈𝐆𝐋𝐈 𝐌𝐀 𝐍𝐔𝐋𝐋𝐀 𝐄̀ 𝐒𝐂𝐑𝐈𝐓𝐓𝐎 𝐒𝐔𝐋𝐋𝐀 𝐏𝐈𝐄𝐓𝐑𝐀.
𝟏. 𝐀𝐭𝐭𝐢𝐯𝐚𝐫𝐞 𝐢𝐥 𝐠𝐫𝐚𝐬𝐬𝐨 𝐛𝐫𝐮𝐧𝐨
• Esposizione al freddo: diversi studi mostrano che 2 ore al giorno a 16–18 °C aumentano l’attività del BAT e il dispendio energetico. Non basta da solo per far dimagrire, ma “riaccende” il circuito.
• Farmaci e nutraceutici: agonisti β3-adrenergici, capsaicina (peperoncino), catechine del tè verde e berberina mostrano un modesto effetto termogenico.
• Esercizio fisico: l’irisina rilasciata dai muscoli durante l’attività induce “browning” del grasso bianco (beige adipocytes).
𝟐. 𝐈𝐧𝐝𝐮𝐫𝐫𝐞 𝐜𝐢𝐜𝐥𝐢 𝐟𝐮𝐭𝐢𝐥𝐢 𝐧𝐞𝐥 𝐠𝐫𝐚𝐬𝐬𝐨 𝐛𝐢𝐚𝐧𝐜𝐨
• Attività mitocondriale: allenamento di resistenza e dieta proteica adeguata aumentano la biogenesi mitocondriale nel WAT.
• Nutraceutici mirati: coenzima Q10, acido lipoico, resveratrolo hanno dimostrato in modelli animali un effetto su cicli ossidativi e spesa energetica.
• Farmaci in studio: inibitori della ATP-citrato liasi e modulazioni della lipogenesi potrebbero spingere verso cicli di “spreco”.
𝟑. 𝐀𝐠𝐢𝐫𝐞 𝐬𝐮𝐥𝐥𝐚 𝐫𝐞𝐠𝐨𝐥𝐚𝐳𝐢𝐨𝐧𝐞 𝐝𝐞𝐥𝐥’𝐚𝐩𝐩𝐞𝐭𝐢𝐭𝐨
• Gli obesi hanno spesso una risposta attenuata a PYY e GLP-1.
• Terapie già in uso: agonisti GLP-1 (semaglutide, liraglutide) e combinazioni incretino-mimetiche ripristinano la soppressione dell’appetito tipica dei magri costituzionali (𝐝𝐨𝐩𝐨 𝐯𝐚𝐥𝐮𝐭𝐚𝐳𝐢𝐨𝐧𝐞 𝐞 𝐩𝐫𝐞𝐬𝐜𝐫𝐢𝐳𝐢𝐨𝐧𝐞 𝐝𝐞𝐥 𝐦𝐞𝐝𝐢𝐜𝐨)
• Alimentazione funzionale: pasti ricchi in fibre solubili e proteine di alta qualità stimolano il rilascio di ormoni anoressigeni.
𝟒. 𝐑𝐢𝐩𝐫𝐨𝐠𝐫𝐚𝐦𝐦𝐚𝐳𝐢𝐨𝐧𝐞 𝐞𝐩𝐢𝐠𝐞𝐧𝐞𝐭𝐢𝐜𝐚
• Dieta mediterranea: polifenoli, omega-3, micronutrienti antiossidanti modulano l’espressione genica legata all’infiammazione e alla termogenesi.
• Esercizio fisico regolare: induce modificazioni epigenetiche favorevoli sui geni che regolano metabolismo e sensibilità insulinica.
• Studi sperimentali: editing epigenetico mirato su geni come ALK o UCP1 è ipotizzato, ma ancora lontano dalla clinica.
𝟓. 𝐓𝐚𝐫𝐠𝐞𝐭 𝐠𝐞𝐧𝐞𝐭𝐢𝐜𝐢 𝐞 𝐦𝐨𝐥𝐞𝐜𝐨𝐥𝐚𝐫𝐢 𝐞𝐦𝐞𝐫𝐠𝐞𝐧𝐭𝐢
• ALK: inibitori e modulatori testati in oncologia hanno mostrato effetti sulla lipolisi → ipotetico futuro uso metabolico.
• FGF21: proteina che stimola ossidazione lipidica e sensibilità insulinica; analoghi ricombinanti già in trial clinici per NASH e obesità.
• AMKP attivatori: molecole che simulano l’effetto dell’attività fisica (metformin, AICAR, nuovi farmaci sperimentali).
🌍 𝐈𝐧 𝐩𝐫𝐚𝐭𝐢𝐜𝐚:
• Stile di vita: freddo, allenamento, dieta anti-infiammatoria ricca di polifenoli.
• Farmaci: GLP-1 agonisti già disponibili; in futuro FGF21 analoghi, modulazioni di ALK. (𝐝𝐨𝐩𝐨 𝐯𝐚𝐥𝐮𝐭𝐚𝐳𝐢𝐨𝐧𝐞 𝐞 𝐩𝐫𝐞𝐬𝐜𝐫𝐢𝐳𝐢𝐨𝐧𝐞 𝐝𝐞𝐥 𝐦𝐞𝐝𝐢𝐜𝐨)
• Nutraceutica: supporto modesto ma utile su mitocondri e brown fat (capsaicina, tè verde, resveratrolo, omega-3).
• Obiettivo: ricreare nell’obeso lo “spreco energetico” e la “sazietà precoce” del magro costituzionale, senza danneggiare la massa magra.
👉 𝑁𝑜𝑛 𝑝𝑜𝑠𝑠𝑖𝑎𝑚𝑜 “𝑐𝑜𝑝𝑖𝑎𝑟𝑒 𝑒 𝑖𝑛𝑐𝑜𝑙𝑙𝑎𝑟𝑒” 𝑖 𝑔𝑒𝑛𝑖 𝑑𝑒𝑖 𝑚𝑎𝑔𝑟𝑖 𝑐𝑜𝑠𝑡𝑖𝑡𝑢𝑧𝑖𝑜𝑛𝑎𝑙𝑖, 𝑚𝑎 𝑝𝑜𝑠𝑠𝑖𝑎𝑚𝑜 𝑚𝑖𝑚𝑎𝑟𝑒 𝑖 𝑙𝑜𝑟𝑜 𝑚𝑒𝑐𝑐𝑎𝑛𝑖𝑠𝑚𝑖 𝑐𝑜𝑛 𝑠𝑡𝑖𝑙𝑖 𝑑𝑖 𝑣𝑖𝑡𝑎 𝑚𝑖𝑟𝑎𝑡𝑖, 𝑛𝑢𝑡𝑟𝑎𝑐𝑒𝑢𝑡𝑖𝑐𝑎 𝑖𝑛𝑡𝑒𝑙𝑙𝑖𝑔𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑒 𝑛𝑢𝑜𝑣𝑒 𝑡𝑒𝑟𝑎𝑝𝑖𝑒 𝑓𝑎𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜𝑙𝑜𝑔𝑖𝑐ℎ𝑒. 𝐸̀ 𝑙𝑎 𝑓𝑟𝑜𝑛𝑡𝑖𝑒𝑟𝑎 𝑎𝑡𝑡𝑢𝑎𝑙𝑒: 𝑡𝑟𝑎𝑠𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎𝑟𝑒 𝑖𝑙 𝑔𝑟𝑎𝑠𝑠𝑜 𝑏𝑖𝑎𝑛𝑐𝑜 𝑖𝑛 𝑢𝑛 𝑡𝑒𝑠𝑠𝑢𝑡𝑜 𝑝𝑖𝑢̀ 𝑎𝑡𝑡𝑖𝑣𝑜, 𝑝𝑜𝑡𝑒𝑛𝑧𝑖𝑎𝑟𝑒 𝑖𝑙 𝑏𝑟𝑢𝑛𝑜 𝑒 𝑚𝑜𝑑𝑢𝑙𝑎𝑟𝑒 𝑖 𝑠𝑒𝑔𝑛𝑎𝑙𝑖 𝑑𝑒𝑙𝑙𝑎 𝑠𝑎𝑧𝑖𝑒𝑡𝑎̀.
𝑅𝑖𝑚𝑎𝑛𝑒𝑡𝑒 𝑚𝑎𝑔𝑟𝑖, 𝑟𝑖𝑚𝑎𝑛𝑒𝑡𝑒 𝑎𝑡𝑡𝑖𝑣𝑖: 𝑁𝑜𝑛 𝑒̀ 𝑠𝑜𝑙𝑜 𝑞𝑢𝑒𝑠𝑡𝑖𝑜𝑛𝑒 𝑑𝑖 𝑐𝑎𝑙𝑜𝑟𝑖𝑒, 𝑚𝑎 𝑑𝑖 𝑐𝑜𝑚𝑒 𝑖𝑙 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜 𝑟𝑒𝑔𝑜𝑙𝑎 𝑒𝑛𝑒𝑟𝑔𝑖𝑎 𝑒 𝑎𝑝𝑝𝑒𝑡𝑖𝑡𝑜. 𝐶𝑜𝑛 𝑠𝑡𝑖𝑙𝑒 𝑑𝑖 𝑣𝑖𝑡𝑎 𝑒 𝑠𝑐𝑒𝑙𝑡𝑒 𝑛𝑢𝑡𝑟𝑖𝑧𝑖𝑜𝑛𝑎𝑙𝑖 𝑝𝑜𝑠𝑠𝑖𝑎𝑚𝑜 𝑖𝑚𝑖𝑡𝑎𝑟𝑒 𝑖 𝑚𝑒𝑐𝑐𝑎𝑛𝑖𝑠𝑚𝑖 𝑑𝑒𝑖 𝑚𝑎𝑔𝑟𝑖 𝑐𝑜𝑠𝑡𝑖𝑡𝑢𝑧𝑖𝑜𝑛𝑎𝑙𝑖.
📚 𝐁𝐢𝐛𝐥𝐢𝐨𝐠𝐫𝐚𝐟𝐢𝐚
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