25/10/2023
Wpływ na proces nowotworzenia ma wiele czynników, w tym uwarunkowania środowiskowe, stosowane leki, czynniki zmienne osobniczo. Związek między autoimmunizacją i przewlekłym procesem zapalnym a chorobą nowotworową jest wielopłaszczyznowy. Z danych literaturowych wynika, że zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego obserwuje się u chorych na różne przewlekłe procesy zapalne (w tym duża grupa pacjentów reumatologicznych) oraz zespoły niedoborów odporności zarówno pierwotne jak i nabyte [1,2]. Podobieństw można doszukać się w patofizjologii, gdzie zaburzenia układu odpornościowego z jednej strony doprowadzają do ujawnienia się chorób z kręgu autoagresji, z drugiej zaś dysregulacja mechanizmów obronnych toruje drogę do nieprawidłowych podziałów zmutowanych komórek i rozwoju nowotworu. Przewlekły proces zapalny uważa się za czynnik proonkogenny, natomiast hamowanie układu immunologicznego może osłabiać naturalną obronę organizmu przed nowotworzeniem, stąd wiele obaw podczas stosowania leków mających wpływ na układ odpornościowy, w tym leków modyfikujących przebieg choroby w reumatologii. Na zależności te nakłada się również konieczność diagnostyki różnicowej chorób reumatycznych oraz procesu rozrostowego, biorąc pod uwagę podobieństwo objawów oraz wspólne czynniki ryzyka. Należy mieć na uwadze możliwość współistnienia obu schorzeń oraz występowania zespołów paraneoplastycznych.
Dobrze poznany jest związek między występowaniem zapalenia skórno-mięśniowego (DM) i choroby nowotworowej. Częstość ich współistnienia ocenia się na 6-45% [3]. Nowotwór złośliwy może być stwierdzony przed rozpoznaniem DM, jak również w trakcie trwania choroby. DM jest tzw. rewelatorem nowotworu, gdzie niezwykle istotna jest diagnostyka onkologiczna, zwłaszcza w przypadku nietypowego przebiegu choroby, braku odpowiedzi na leczenie lub przy nawrotach choroby. Kolejnym sztandarowym przykładem szczególnej czujności onkologicznej jest polimialgia reumatyczna [4]. Natomiast wśród pacjentów z zespołem Sjogrena ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych jest nawet 14-krotnie większe niż w populacji ogólnej [5]. Dotyczy to szczególnie chłoniaków związanych z błoną śluzową. Predyktorami ich wystąpienia są: plamica, utrzymujące się lub nawracające powiększenie ślinianek i węzłów chłonnych, krioglobulinemia monoklonalna, zmniejszenie stężenia składowych C3 i/lub C4 układu dopełniacza w surowicy, zmniejszenie liczby limfocytów CD4+ i stosunku limfocytów CD4+/CD4– we krwi obwodowej.
Niezależnie od sposobu leczenia w populacji pacjentów z chorobami reumatycznymi zauważono wyższe ryzyko występowania niektórych nowotworów [6]. Udowodniono, iż aktywność oraz czas trwania choroby autozapalnej mają wpływ na rozwój nowotworu [7]. Zasadnym jest więc leczenie przewlekłej choroby zapalnej, redukując tym samym jeden z czynników ryzyka procesu rozrostowego. Mimo to najskuteczniejszy sposób terapii chorób reumatycznych, czyli leczenie biologiczne nadal wywołuje wiele kontrowersji, szczególnie terapia anty-TNF, biorąc pod uwagę cytotoksyczne działanie na komórki nowotworowe TNF-α. Najnowsze doniesienia wskazują jednak, iż TNF-α jest cytokiną o aktywności plejotropowej, często innej niż pierwotnie odkryta rola w wywoływaniu martwicy nowotworów u gryzoni [8]. Podawanie TNF powoduje regresję guza w modelu nowotworu u gryzoni, natomiast polimorfizm ekspresji cytokiny u ludzi dowodzi, iż TNF może promować proces rozrostowy, podczas gdy blokowanie szlaku TNF w modelu nowotworu hamuje wzrost guza. Oprócz bezpośredniego oddziaływania na masę guza, TNF może w różnoraki sposób wpływać na odporność oraz mikrośrodowisko nowotworu. Z jednej strony TNF-α uczestniczy w nadzorze immunologicznym mającym na celu eliminację komórek nowotworowych, z drugiej jednak może prowadzić do przewlekłego zapalenia, autoimmunizacji, angiogenezy i innych procesów, które promują inicjację, wzrost i rozprzestrzenianie się nowotworu [8]. Typ odpowiedzi na TNF-α będzie zależał od rodzaju pobudzonego szlaku sygnałowego oraz interakcji komórek nowotworowych i zapalnych.
W przeglądzie literatury Chen i wsp. ocenili częstość występowania nowotworów podczas terapii anty-TNF niezależnie od choroby będącej wskazaniem do zastosowania leczenia biologicznego [9]. Leczenie inhibitorami TNF-α nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ogólnej zapadalności na raka, chłoniaka lub czerniaka w porównaniu z pacjentami niepoddanymi terapii anty-TNF. W porównaniu z populacją ogólną częstość występowania chłoniaka była wyższa u pacjentów z RZS, a odsetek nieczerniakowych nowotworów skóry był wyższy u pacjentów z łuszczycą, RZS i chorobami zapalnymi jelit [9]. Na podstawie dziesięcioletnich obserwacji pacjentów z RZS w rejestrze brytyjskim nie stwierdzono zwiększonego ryzyka nowotworów litych po dodaniu inhibitora TNF-α (niezależnie od jego typu) do konwencjonalnej terapii ksLMPCh [10]. Również wskaźnik występowania chłoniaków nie zwiększył się w przypadku stosowania inhibitorów TNF-α w populacji pacjentów z RZS z omawianego rejestru [11]. W prospektywnym badaniu szwedzcy badacze zauważyli dwukrotnie większą zapadalność na raka płaskonabłonkowego skóry wśród pacjentów z RZS nieleczonych biologicznie w porównaniu z populacją ogólną, z dalszym wzrostem ryzyka o 30% wśród pacjentów leczonych inhibitorami TNF-α. Autorzy wskazali na potrzebę czujności onkologicznej w kierunku raka skóry, jednocześnie podkreślając fakt występowania dodatkowych czynników ryzyka wśród obserwowanych pacjentów z nieczerniakowymi nowotworami skóry [12]. W badaniu oceniającym 11 dużych europejskich rejestrów leczenia biologicznego RZS nie potwierdzono zwiększonego ryzyka zachorowania na czerniaka po ekspozycji na leczenie anty-TNF [13]. Raportowana w innych doniesieniach wyższa częstość występowania czerniaka u pacjentów otrzymujących blokery TNF-α może wynikać z faktu większego nadzoru lekarskiego nad tą specyficzną grupą pacjentów, jaką są chorzy leczeni biologicznie. W analizie prowadzonego kilkanaście lat duńskiego rejestru terapii biologicznej nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia drugiego nowotworu u chorych z RZS leczonych biologicznie z wywiadem onkologicznym, niezależnie od czasu stosowania i rodzaju leku, czy typu nowotworu [14].
Jak do tej pory nie wykazano zwiększonego ryzyka choroby nowotworowej również w odniesieniu do innych leków biologicznych [15-18].
Badania kliniczne z zastosowaniem leków biologicznych potwierdzają ich wysoki profil bezpieczeństwa, również w odniesieniu do ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych. Preparaty biologiczne są szczególnie monitorowane, co oznacza, iż cały czas prowadzone są rejestry bezpieczeństwa oceniające rzeczywiste warunki w jakich lek jest przyjmowany przez liczniejszą i bardziej zróżnicowaną grupę pacjentów niż w badaniach klinicznych. Warto również pamiętać, że niektóre z leków biologicznych stosowanych w reumatologii np. rituximab (RTX) są z powodzeniem wykorzystywane w onkologii i hematoonkologii.
