04/10/2018
LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
Liệu pháp miễn dịch chỉ là tên gọi chung, thật ra được chia làm 3 nhóm, tạm gọi vui là "Chính phái","Tà giáo" và "Lưng chừng trời”.
1. Nhóm chính phái: Là những loại thuốc có bằng chứng rõ ràng cụ thể qua thử nghiệm lâm sàng nghiêm chỉnh như nivolumab, pembrolizumab (kháng PD-1), hay ipilimumab (kháng CTLA-4)…(gọi chung là thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, immune checkpoint inhibitor). Các thuốc này thường đã qua pha 3 của thử nghiệm lâm sàng, được công nhận rộng rãi và có tên trong Hướng dẫn điều trị (guidelines) của Mỹ, Nhật, Châu Âu., cụ thể ở ĐÚNG loại ung thư, ĐÚNG giai đoạn bệnh và ĐÚNG thời điểm sử dụng (thứ tự phác đồ).
Trong nhóm chính phái này còn có Vaccine Sipuleucel-T dùng trong ung thư tuyến tiền liệt và một số loại CAR-T cell therapy đặc biệt như Tisagenlecleucel trong ung thư máu cấp tính dòng lympho (ALL) hoặc Axicabtagene ciloleucel trong ung thư lympho tế bào B lớn (large B-cell lymphoma).
Lưu ý rằng nhiều thuốc chưa có thường quy ở VN, vì phác đồ chưa cập nhật do nhiều nguyên nhân. Những phương pháp như CAR-T cell therapy (điều trị bằng tế bào T) thật ra còn rất mắc tiền, có khi bán nhà cũng chưa đủ.
Để kiểm chứng danh sách "thành viên chính phái" này không khó; chỉ cần tìm đọc Guideline của loại ung thư đó của Mỹ là biết ngay.
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx
Nếu không tìm được quý anh chị có thể đặt câu hỏi ở Group Hỗ trợ bệnh nhân ung thư của Y học cộng đồng: https://www.facebook.com/groups/hotrobenhnhanungthu/ sẽ có người tìm kiếm giúp.
2. Nhóm tà giáo: Là những phương pháp miễn dịch “tự xưng” và khuyên dùng “đại trà”. Có thể kể từ các loại nấm, tảo,…hay vô số thực phẩm chức năng quảng cáo là bổ trợ tăng cường hệ miễn dịch, hay các phép luyện công kỳ bí hơn như tăng thân nhiệt, tắm tia xạ radon liều thấp ở suối nước nóng (onsen) để tăng sức đề kháng, nhưng thật ra không hề có số liệu hay qua kiểm chứng trên người.
Trong số này đó có một ví dụ vui là Maruyama Vaccine ở Nhật được đề xướng và bắt đầu “thử nghiệm lâm sàng” từ cách đây 40 năm (!), sử dụng ở trên 350 nghìn người (!) mà vẫn chưa có báo cáo nào; giờ vẫn còn lai rai bán tiếp qua đường truyền miệng. Phải nói thêm rằng vì mấy loại điều trị miễn dịch hùm bà lằng lừa đảo này mà cho tới mãi mấy năm gần đây phương pháp miễn dịch chính thống vẫn còn mang tiếng xấu và đã bị rất nhiều bác sĩ và bệnh nhân hoài nghi lây.
Nhật Bản thật ra cũng là nơi đẻ ra các giáo phái này 😀 và không hiểu sao nó lan truyền rất nhanh nhờ việc đưa ra vài ví dụ như “Thấy có người hàng xóm chữa lành…” Hàng Nhật vẫn là số 1 🙂
3. Nhóm "lưng chừng trời": Là những phương pháp đang trong thử nghiệm lâm sàng nghiêm túc tại các bệnh viện và trung tâm ung thư chính quy. Mình không biết gọi cách nào khác vì thử nghiệm có thể ra kết quả thành công hoặc thất bại (so với một mục tiêu cụ thể định trước). Sẽ rất oan nếu xếp những phương pháp này vào nhóm Ma giáo, nhưng cũng chưa thể xếp vào nhóm Chính phái, vì ko có số liệu gì để khẳng định đã qua hết kỳ sát hạch để “tốt nghiệp ra trường”. Một lưu ý là ngay cả thuốc trong nhóm chính phái vẫn có thể “rớt cái oạch” khi thi thử ở ung thư khác như Pembrolizumab ở Ung thư dạ dày. Mình sẽ giới thiệu tóm tắt các thất bại của đủ loại Vaccine và của CAR-T cell trong điều trị nhiều loại ung thư đã thử ở bài sau.
Vì các lý do trên, thuốc nhóm “chính phái” mà dùng ở loại ung thư CHƯA có chỉ định, CHƯA đủ bằng chứng, NGOÀI phạm vi của thử nghiệm lâm sàng nghiêm túc, hay dùng BỪA BÃI thì cũng nên xem là bị tà giáo lợi dụng. Mình thật sự rất hoảng khi có người nhắn hỏi Nivolumab “hàng xách tay từ Nhật” mua uống cho bổ thêm được không?! Lưu ý rằng thuốc như Nivolumab có thể làm miễn dịch kích hoạt quá trớn, dẫn tới “ta tự đánh ta”, gây bệnh tự miễn như viêm phổi, viêm ruột, viêm da, suy thượng thận, tiểu đường,… lơ tơ mơ là tử vong như chơi. Đó là lý do mà các thuốc này phải được sử dụng dưới giám sát của các bác sĩ chuyên khoa, và cần sự phối hợp liên khoa để ứng phó với nhiều dạng bệnh khi nhỡ bị “tẩu hỏa nhập ma”.
Tạm thời là vậy mình mong mọi người hãy bình tĩnh kiểm chứng thông tin, đừng vội vàng nghe “liệu pháp miễn dịch” là nhảy bổ vào vì như thế quả thật không khôn ngoan. GS. Honjo và GS. Allison mới nhận giải Nobel có lẽ cũng chẳng vui gì khi biết tên tuổi mình bị lợi dụng như thế.
Các bài tham khảo liên quan
https://yhoccongdong.com/thongtin/hieu-ve-lieu-phap-mien-dich/
https://yhoccongdong.com/thongtin/vaccine-ung-thu-la-gi/
https://yhoccongdong.com/thongtin/9-dieu-can-biet-ve-lieu-phap-mien-dich-va-ung-thu-phoi/
goo.gl/koXoeY
Nguồn: BS Phạm Nguyên Quý
Về giải Nobel Y học 2018: ý nghĩa và tầm quan trọng của nghiên cứu khoa học đối với sức khỏe và bệnh tật.
=====
Giải Nobel Y học 2018 vừa được công bố ngày 01/10/2018 cho hai nhà khoa học James P. Allison và Tasuku Honjo nhờ vào sự phát triển liệu pháp ức chế kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitor therapy) để chữa ung thư.
Sau bài "diễn nôm" tài tình của BS Pham Nguyen Quy về sự kiện https://www.facebook.com/notes/pham-nguyen-quy/cu%E1%BB%99c-chi%E1%BA%BFn-ung-th%C6%B0-l%C3%A0-cu%E1%BB%99c-chi%E1%BA%BFn-v%E1%BB%9Bi-ch%C3%ADnh-m%C3%ACnh/2014633975260045/,
bài tổng hợp bài này nhằm giúp các bạn hiểu hơn tầm quan trọng cũng như giới hạn của một thành tựu khoa học có tính chất đột phá trong quá trình chữa bệnh ung thư; đồng thời cũng để các bạn thấy thành quả khoa học được xây dựng qua suốt một thời gian rất dài, dựa trên đóng góp của rất rất nhiều nhà khoa học khác nhau dù giải Nobel chỉ vinh danh vài người.
=====
I. Những khám phá quan trọng trong quá trình tìm hiểu bệnh ung thư được đánh dấu bằng các giải Nobel
--------
Những hiểu biết ngày nay về bệnh ung thư được tích lũy nhờ vào các khám phá khoa học đã từng được trao giải Nobel về Sinh Lý học hoặc Y học sau đây:
(1) Khám phá rằng viêm nhiễm (infection) là một yếu tố gây bệnh:
- Rous 1966: về khám phá ra virus có khả năng tạo tạo ra ung thư. Năm 1910 Peyton Rous thực hiện chiết xuất từ khối u ung thư ở gà để tiêm vào một con gà khỏe mạnh khác. Kết quả, gà được tiêm cũng bị ung thư. Ông kết luận khối u ở gà bệnh có chứa chất gây lây nhiễm, virus, có thể làm lây truyền bệnh ung thư. Tuy nhiên kết quả nghiên cứu này không được chứng minh trên động vật có vú cho nên đã bị chìm vào quên lãng. Cho mãi đến về sau, khi các nghiên cứu khoa học khác cho thấy virus có thể tác động lên yếu tố di truyền của các tế bào sinh dục, thì khám phá của Rous mới được lưu tâm trở lại.
- zur Hauzen 2008: về virus HPV (Human Papilloma virus), nguyên nhân gây ung thư cổ tử cung.
(2) Khám phá về mối tương tác giữa gene của virus và tế bào trong quá trình sinh bệnh:
- Baltimore, Dulbecco và Temin 1975: thông tin di truyền của retro-virus chèn vào DNA tế bào
- Bishop and Varmus 1989: xuất xứ của các gene gây ung thư từ virus vốn là từ các gene gây ung thư của tế bào.
(3) Các liệu pháp mới:
- Huggins 1966: Liệu pháp Hormone cho ung thư tuyến tiền liệt
- Black, Elion and Hitchins 1988: các nguyên lý mới tạo nên nhóm thuốc tạo quân bình tế bào (cytostatic drugs) tác động đến chuyển hóa nucleic acids (Hóa trị liệu)
- Thomas 1990: khám phá liên quan đến cấy ghép tủy xương để điều trị vài dạng ung thư máu.
Những liệu pháp này hiện diện từ nửa cuối thế kỷ 20 để bổ sung các phương pháp truyền thống là phẫu thuật và xạ trị.
Các giải Nobel khác, bao gồm cả trong lĩnh vực Hóa học đã được trao cho các phát hiện mang tính đột phá về chức năng tế bào có liên quan đến bệnh ung thư như quá trình nhân đôi DNA, cơ chế về chu trình tế bào, quá trình chết theo lập trình của tế bào và sự toàn vẹn của bộ gene .
=====
II. Ý nghĩa của giải Nobel Y học 2018 về liệu pháp ức chế kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitor therapy)
---------
Hiện nay để điều trị ung thư, ngoài 3 liệu pháp kinh điển có thể dùng phối hợp: phẫu thuật, xạ trị và hóa trị, liệu pháp thứ 4: liệu pháp ức chế kiểm soát miễn dịch có thể được dùng riêng lẻ khi các cách thức khác không đem lại hiệu quả. Nguyên tắc của liệu pháp này là kích hoạt hệ miễn dịch để tiêu diệt ung thư.
----
1) Giải thích nguyên lý của liệu pháp ức chế kiểm soát miễn dịch
----
Tế bào T là một loại tế bào bạch cầu vốn có thể nhận dạng và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh, bị hư hại hoặc bị ung thư. Mỗi tế bào T có thụ thể trên bề mặt để nhận dạng và khóa chốt các kháng nguyên bất thường trên bề mặt tế bào cần bị tiêu diệt.
Để tấn công tế bào ung thư, các tế bào T cần phải được kích hoạt. Có một loại tế bào chuyên biệt sẽ mang kháng nguyên của tế bào ung thư và protein bề mặt đồng kích hoạt tế bào T. Từ đó tế bào T sẽ đi săn và hủy diệt tất cả các tế bào nào có mang kháng nguyên báo hiệu là tế bào ung thư.
Tế bào ung thư sẽ trốn khỏi sự truy lùng này bằng cách kích hoạt cơ chế kiểm soát tế bào T (Immune Checkpoint) nhằm ức chế hoạt động của chúng. Một khi các cơ chế ức chế được khởi động, tế bào T sẽ im lặng mãi mãi trước sự sinh sôi bùng phát của các tế bào độc hại như tế bào ung thư
Chất ức chế kiểm soát miễn dịch là những chất có thể khóa các cơ chế ức chế tế bào T để tế bào ung thư không còn lợi dụng được; từ đó tế bào T sẽ được kích hoạt để tiêu diệt chúng. 1 tế bào T có thể diệt được hàng ngàn tế bào ung thư.
----
2) Tầm quan trọng của hàng loạt các nghiên cứu khoa học tiếp nối đặt nền tảng cho liệu pháp này.
----
Lợi dụng hệ miễn dịch của cơ thể để chữa bệnh ung thư không phải là một khái niệm quá mới. Từ cuối thế kỷ 19, liệu pháp gây nhiễm (infectious therapy) đã được thực hành. Nguyên tắc của phương pháp này là chủ động tiêm vi khuẩn một cách có kiểm soát vào bệnh nhân nhằm kích hoạt hệ miễn dịch và một khi hệ miễn dịch được tăng cường, nó sẽ giúp tiêu diệt khối u. Tuy nhiên kết quả không chắc chắn, không mấy khả quan, đã làm lung lạc niềm tin trong giới y học.
Vào đầu thế kỷ 20, cơ chế của liệu pháp này còn chưa được hiểu rõ nhưng ý niệm về việc hệ miễn dịch có thể tác động đến sự phát triển của khối u đã được mường tượng. Hiểu biết về hệ miễn dịch trở nên cấp thiết. Nobel Prize in 1996 được trao cho Peter C. Doherty và Rolf M. Zinkernagel vì công trình về tính chuyên biệt của hàng rào miễn dịch nhờ vào các loại tế bào.
60 năm sau giải Nobel 1908 cho công trình nghiên cứu về hệ miễn dịch của Paul Ehrlich và Ilya Ilyich Mechnikov, giải Nobel 1969 được trao cho Ngài Frank Macfarlane Burnet nhờ khám phá khả năng bị vô hiệu hóa của miễn dịch đáp ứng, rằng ung thư chính là kẻ lợi dụng hệ thống miễn dịch.
Tế bào T vốn có vai trò chủ chốt trong hệ miễn dịch, nhưng trước năm 1980, cơ chế kích hoạt tế bào này còn chưa được hiểu tường tận trong khi vấn đề này đã được mô tả rõ ở tế bào B. Những năm 1980s-1990s đánh dấu hàng loạt các khám phá quan trọng về cơ chế hoạt động của tế bào T với thụ thể ở màng tế bào và kháng nguyên tương tác. Tuy nhiên chỉ riêng cặp này thì không đủ để kích hoạt tế bào T mà phải cần cặp thụ thể-kháng nguyên CD28-CD80 được kích hoạt đồng thời với TCR-MHC. Đây chính là nguyên lý Đồng kích hoạt (co-stimulation) và nó được vận dụng để dùng hệ miễn dịch tiêu diệt ung thư.
Ngoài CD28-CD80, các yếu tố đồng kích hoạt tế bào T khác cũng lần lượt được khoa học khám phá.
Song song với các cơ chế kích hoạt để tế bào hoạt động, tế bào T cũng có những cơ chế kiểm soát nhằm hạn chế các hoạt động quá mức vốn sẽ gây hại lên chính các cơ quan của con người.
CTLA-4 chính là một protein có vai trò quan trọng cho quá trình kiểm soát miễn dịch này. Kháng thể anti- CTLA-4 (ipilimumab) được sử dụng dể khóa hoạt động của CTLA-4.
Lab của ông Allison khởi đầu các nghiên cứu kháng thể khóa CTLA-4 trên chuột mô hình ung thư tuyến tiền liệt (1997), ung thư vú (1998) và ung thư tế bào hắc tố (melanoma, 1999). Các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện và báo cáo vào năm 2003, 2010, và sau đó được FDA xét duyệt chấp thuận ứng dụng vào năm 2011.
Cùng thời với các khám phá về CTLA-4 của nhà khoa học James P. Allison, nhà khoa học Nhật Bản Tasuku Honjo đã khám phá PD-1 có vai trò tương tự trong việc kiểm soát (ức chế) hoạt động tế bào T.
Việc dùng kháng thể khóa hoạt động PD-1 được báo cáo đầu tiên vào năm 2005, đưa vào thử nghiệm lâm sàng vào năm 2006, và có kết quả vào năm 2010, 2012. Kết quả cho thấy 20-25% bệnh nhân giai đoạn nặng ung thư phổi dạng ngoài tế bào nhỏ, ung thư thận, ung thư tế bào hắc tố có đáp ứng với điều trị và đa số đáp ứng lâu dài, thậm chí vài người có khối u hoàn toàn được ngủ yên. Một thử nghiệm với kháng thể anti -PD-1 khác lại cho thấy có đáp ứng ngay cả khi liệu pháp với CTL4A không có tác dụng. Liệu pháp này được chấp thuận ứng dụng vào năm 2015.
Bên cạnh việc sử dụng các chất ức chế đơn phương, phương thức kết hợp các chất ức chế này có thể mang lại kết quả khả quan hơn.
Tuy nhiên cũng như tất cả các phương thức chữa trị khác, liệu pháp kiểm soát miễn dịch này chỉ có tác dụng với 1 số dạng ung thư chứ không phải tất cả. Mặt khác, việc khóa các cơ chế kiểm soát miễn dịch, vốn đồng nghĩa với việc cho phép hệ thống miễn dịch hoạt động tăng cường có khi đến mức mất kiểm soát, sẽ có khả năng gây hại lên vài cơ quan trong cơ thể và đe dọa tính mạng.
Hiện nay liệu pháp mới này vẫn còn đang được nghiên cứu để phát triển và hoàn thiện hơn.
====
Châu Tiểu Lan
Lược dịch từ:http://www.nobelprizemedicine.org/wp-content/uploads/2018/10/Adv_info_2018.pdf
Lấy hình từ: https://www.nytimes.com/2018/10/01/health/nobel-prize-medicine.html?smid=fb-nytscience&smtyp=cur
